研究利用贝叶斯网络荟萃分析（NMA），以病理完全缓解率（pCR）以及安全性终点的优势比（OR）为评估指标，比较不同新辅助治疗方案的优效性和安全性；并进一步对不同的治疗策略（单靶对比双靶，联合药物化疗对比单药化疗，含“蒽环方案”对比“不含蒽环方案”）以及不同治疗策略在HR+或HR-亚组中的疗效进行了对比。

截止2020年11月份，研究共纳入36项临床研究的39篇文献，总共10379名患者。基于“pCR事件”及“安全事件”为终点的网络荟萃分析显示：联合化疗（不含蒽环）+曲妥珠及帕妥珠单抗的双靶治疗（实际上即TCbHP方案）在疗效上最优，而单药化疗联合曲妥珠单抗单靶治疗方案（实际上即TH）在安全性上最优。

网络荟萃分析（间接对比）联合传统荟萃分析（直接对比）的结果显示：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略中，双靶治疗优于单靶治疗，联合药物化疗优于单药化疗；在靶向治疗（单靶或双靶）基础上，不管激素受体阳性与否，含蒽环类药物的化疗均未带来总人群的额外获益。

通过对pCR率和安全性终点进行加权后的联合分析，TCbHP具有最出色的疗效和较好的安全性，在所有可选方案中应作为优先选择。

专家点评

新辅助治疗不但可使越来越多的患者获得病理完全缓解，更可以通过对前期疗效的评估，获得体内药敏信息，指导后续治疗，以期改善患者预后。更强的治疗方案在提升疗效的同时也可能带来更多的毒副作用。当前，如何强化靶向治疗？如何联合化疗，选择合适的配伍药物，尤其是蒽环类药物究竟该保留还是该舍弃？针对HR+的HER2+乳腺癌，新辅助治疗pCR率较低，对其治疗可做如何优化？以上这些问题，依靠单一的前瞻性临床研究数据或者传统的荟萃分析很难获得理想的答案，借助网络荟萃分析方法进行间接对比，有可能给我们提供一个科学排序，为选择最优方案／策略提供重要参考。

从此项研究来看，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为基础的双靶新辅助治疗方案应该是临床最优选择，同时发现不含蒽环类药物的方案具有更高的选择优先权，由此提示TCbHP或可作为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的优选方案。未来针对ADC类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的具体定位，需要更多研究来进行阐明。

在靶向强化的年代，化疗的强度是否可以降低，以减少毒副作用？本研究中，通过直接对比和间接对比综合评价，显示无论是基于单靶的治疗方案还是基于双靶的治疗方案，联合药物化疗相比单药化疗都更为有效。这也提示，对HER2+乳腺癌这种高增殖的乳腺癌亚型，在强化靶向治疗的同时，尚不能忽略化疗药物与靶向药物的协同，去简单地缩减化疗的强度。

对于配伍化疗药物，强化靶向是否意味可以摒弃蒽环？既往的部分荟萃分析中，不含蒽环的方案中包含了大量的单药化疗方案，而含蒽环的方案中全部为联合化疗方案，化疗强度的基线偏倚会影响结果解读的准确性。为此，本项研究仅在联合化疗方案中对比含蒽环和不含蒽环方案的优劣，从pCR的研究终点而言，不管靶向治疗是否为单靶或双靶，人群是HR+还是HR-，含蒽环的新辅助方案似乎都不优于不含蒽环的方案。

临床真实世界中，的确存在一部分对蒽环类药物特别敏感的人群，但我们还无法在治疗前进行明确甄别。借鉴今年St. Gallen会议共识投票，临床实践在决定新辅助治疗方案时，就必须因为腋窝淋巴结阳性而更多选择蒽环药物使用吗？显然，由于目前进行直接对比的研究数据较少，我们尚无法对此进行有效的荟萃分析以提供充分证据。仅从TRAIN-2研究中的亚组分析看，即便在淋巴结阳性的亚组中，含蒽环的靶向治疗方案也未能显示出更优的pCR率或3年EFS生存。因此，合理定位蒽环类药物，圈定HER2阳性乳腺癌中需要接受蒽环类药物的人群，还需要后续研究进一步探究。

就网络荟萃分析本身的局限性而言，间接对比并不具有和直接对比同等的循证强度，研究结论只能反映现有方案中针对总体人群的疗效优先排名及安全性趋势；但基于数据集成得出的研究结果可为临床策略制定和方案选择提供参考。