潘静教授团队的“Donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia（供者来源CD7 CAR-T治疗急性T淋巴细胞白血病）”入选本次大会口头报告。

背景：CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了成功，但目前尚未有获批的CAR-T细胞疗法用于T系肿瘤的治疗。当前这项研究提供了支持供者来源CAR-T细胞治疗T细胞白血病的首个临床证据。

方法：在当前这项I期研究中，使用的CD7 CAR-T细胞是用预备干细胞移植的T细胞制备的，然后以每千克体重5×105或1×106（±30%）个细胞的剂量进行单次输注。来自供体、HLA匹配/单倍体相合新供者的T细胞在分离白细胞后接受携带CD7 CAR结构慢病毒载体的转导，制备成当前这项研究中的CD7 CAR-T细胞。研究主要终点为安全性，此外，该研究也对供者来源CD7 CAR-T细胞的短期疗效进行了评估。

结果：该研究共报告了20例入组患者的输注结果。在这20例患者中，12例患者接受的是既往造血干细胞移植供体来源的CAR-T细胞，8例患者接受的是新鲜的单倍体相合的新供体来源的CAR-T细胞，并计划在缓解后再接受移植作为巩固治疗。不良事件包括3~4级血液学毒性20例(100%)、3~4级细胞因子释放综合征2例(10%)、1~2级细胞因子释放综合征18例(90%)，1级神经毒性3例(15%)，1~2级移植物抗宿主病12例(60%)，1级病毒活化3例(15%)。19例(95%)患者对治疗产生应答，其中18例(90%)为完全缓解；1例(5%)为部分缓解。在19例应答者中，7例患者后续进行了干细胞移植，并直至最后一次就诊时仍保持微小残留病灶（MRD）阴性。随访的12例患者中位随访时间为4.4个月，其中9例MRD呈阴性，1例疾病复发，1例停用采取其他治疗，1例在5.5个月时死于肺部真菌感染。大多数CD7 CAR-T细胞存活的时间超过3个月。患者CD7阳性健康T细胞耗竭，CD7阴性T细胞增加。

结论：当前这项研究的结果证实了供者来源的CD7 CAR-T细胞疗法用于复发或难治性T-ALL患者的初步毒性特征以及抗白血病治疗活性。

潘静教授：目前对于T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）以及淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的儿童以及青年患者，临床治疗优先考虑化疗。近年来随着化疗方案的成熟以及治疗规范化水平不断提高，治疗疗效也在逐步提高。目前国内外报道的T-ALL/LBL患者的5年无病生存率约为70%左右，尽管仍低于B-ALL/LBL患者，但差距已不是很大。

目前儿童及青年T-ALL/LBL患者的化疗治疗仍面临着一些重要挑战。首先，对于部分初发即高危的患者，在诱导、巩固治疗的过程中，肿瘤残留病灶消退较慢，这部分患者存在较高的复发风险。其次，部分纵膈起病的大包块患者对化疗并不敏感，即可能存在原发耐药，这类患者的化疗疗效同样欠佳。值得注意的是，部分接受造血干细胞移植的高危T-ALL患者会在移植后半年内出现早期复发，而这部分患者后续可选择的有效治疗方案较少，目前国际上的主流治疗方案为以奈拉滨为主的二线联合化疗方案等。

在临床研究方面，近几年CD38单抗应用于T-ALL/LBL患者的治疗研究正在积极进行，但尚未有突破性进展，而目前在血液肿瘤治疗领域中较为火热的CAR-T细胞技术在T-ALL/LBL患者中的应用也存在较大的挑战。值得注意的是，去年我们国家有两项研究分别报道了自体CD7 CAR-T细胞以及通用型CAR-T细胞在T-ALL/LBL患者中的应用并取得了可观的疗效，但总体而言，相较于B-ALL/LBL患者，T-ALL/LBL患者中CAR-T细胞治疗研究数量相对很少。

潘静教授：当前这项研究主要有两方面的亮点。首先，患者的缓解率数据具有显著优势：19例（95%）患者出现缓解，其中18例（90%）为完全缓解，1例（5%）为部分缓解；其次，患者体内的CAR-T细胞可以长期持续存在，部分患者体内CAR-T细胞甚至在6个月后依然维持在高水平状态。而这项研究的成功主要来源于两大方面的贡献，首先是团队基础研究方面的贡献。与B-ALL/LBL中的CAR-T细胞疗法不同，T-ALL/LBL中CAR-T细胞的研制与临床应用面临着巨大的挑战。肿瘤T细胞和正常T细胞共同表达CD7，通过传统制备工艺会使得CD7 CAR-T细胞之间“相互残杀”而无法培养获得。但我们在临床前的基础研究工作中利用新型技术将CD7蛋白表达限制在CAR-T细胞的内质网中，使得CAR-T细胞进一步培养时不会出现互相杀伤，并将这项技术成功应用到临床治疗中。此外，我们在前期做了很多的体外实验以获得稳定的敲降技术以及较好的扩增载体，扎实的临床前研究基础是这项技术成功的关键。还有一方面的贡献就是我们放弃了患者自体的T细胞，采用了供者来源的CD7-CAR-T细胞。我们知道，从T系患者体内分离出的T细胞可能有肿瘤T细胞残留且T系患者本身T细胞可能存在一定的功能缺陷。而在当前这项研究中，我们成功利用供者来源的CD7 CAR-T细胞，有效避免患者肿瘤负荷、T细胞分离情况、化疗停药时间等对CAR-T细胞输注产生的影响。值得关注的是，供者来源的CD7 CAR-T细胞在T-ALL/LBL患者中的应用是一个全新的领域，对移植后的患者而言，我们成功利用临床方案将供者来源的CD7 CAR-T细胞植入其体内并保持这部分细胞持续存在，不仅有助于患者肿瘤缓解，甚至还将帮助患者实现长期生存；而对于未接受移植的患者而言，这项治疗技术将有助于患者获得桥接移植的机会。

潘静教授：目前除CD7 CAR-T细胞治疗外，我们也在对CD5 CAR-T细胞治疗相关技术进行研究。就我个人感受而言，能够真正将T系靶点的CAR-T细胞治疗技术从基础研究转化为临床应用，这具有非凡的意义。当前这项Ⅰ期临床研究尽管入组的患者偏末期，且先前接受过多种治疗方案（包括一线/二线化疗、移植甚至靶向治疗），但患者的客观缓解率依然高达90%以上，显示出了这项技术在疗效上的独特优势。当前我们也正在开展供者来源的CD7 CAR-T细胞技术的Ⅱ期临床研究，并将适应证扩展到更多的T系肿瘤中，期望能使更多类型肿瘤患者获益。此外，我们还将通过更长时间的随访来观察供者来源的CD7 CAR-T细胞疗法的远期安全性问题。

研究能够入选国际大会口头报告，我的内心最初是激动兴奋的，但现在更多的却是平静和从容。就我内心最真实的感受而言，目前我更关注的是我们团队的研究工作能不能真正使患者获益，我希望通过我们团队的努力能够为更多患者带来新的治疗方法、新的治愈希望。而包括临床医生团队、基础研究团队以及临床试验设计团队等在内的多维合作是实现这一切的基础。目前CAR-T治疗领域研究异常火热，而在这个时候我们就应该越冷静，我们需要有自己的思考、自己的路线，并通过更好地整合国内优秀资源，将中国原创研究转化为临床应用，更好地造福患者。

专家简介

潘静

M.D./Ph.D.  副主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员，

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

目前独立管理床位数 34 张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病 CAR-T 细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。2015 年起开始从事 CAR-T 细胞临床试验，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病儿童 200 多例，疗效在国际处于先进水平。相关的 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和Leukemia，CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究两项研究被《ESI》高被引论文收录。

2020年开始从事T-ALL相关的CAR-T研究，并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO，美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。

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