对于ER+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期一线标准治疗。而CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者目前没有标准治疗方案。85%ER+晚期乳腺癌表现为抗凋亡蛋白BCL2高表达，成为新型的治疗靶点。高效、选择性BCL2抑制剂venetoclax（VEN）在既往经内分泌治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的前期研究中显示出较好的临床疗效。2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告一项VEN+氟维司群（FUL）对比FUL单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究—VERONICA研究（NCT03584009）的主要终点和更新的总生存数据。

研究入组患者年龄≥18岁女性，针对既往接受过CDK4/6抑制剂、≤2线内分泌治疗且未接受过化疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌。患者1：1随机分为VEN（口服，800 mg每日）+ FUL组或FUL单药组，治疗至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意、死亡或定义的研究终止。患者根据既往治疗线数（1线 vs 2线）和BCL2状态（high vs low）进行分层。主要研究终点为临床获益率（CBR），次要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时进行安全性和亚组分析。

初步分析结果（截至2020.8.5），103名ITT患者中，两组中位年龄分别为58岁和59.5岁，两组CBR相似，VEN+FUL组CBR 11.8%（n=6/51；95%CI：4.44～23.87），FUL组CBR：13.7%（n=7/51；95%CI：5.70～26.26）（95%CI：-16.86～12.94）。BCL2 high/low亚组与ITT人群的CBR和PFS结果相似。观察到的3～4级不良反应发生率两组分别为26%（n=13/50）vs 11.8%（n=6/51）。更新数据截至2020.10.22，OS数据尚未成熟，VEN+FUL组mOS为16.76 个月（HR 2.56，95%CI 1.11～5.89），FUL单药组未达到（HR：2.06[1.04～4.09])。

从VERONICA研究初步分析结果看，VEN联合FUL未改善CDK4/6抑制剂难治晚期乳腺癌患者的CBR和PFS获益，相关生物标记物的探索分析正在进行中。

近年来，CDK4/6抑制剂为ER+/HER2-晚期乳腺癌带来突破性的疗效。随着CDK4/6抑制剂广泛应用，后CDK4/6抑制剂时代逐步到来，如何为患者在内分泌治疗道路上续写华章成为研究的热点。

BYLieve研究成为第一个评估CDK4/6抑制剂进展后接受治疗的临床研究，该研究为针对既往CDK4/6抑制剂进展的携带PIK3CA突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌的一项开放标签、前瞻性Ⅱ期临床研究。2020年ASCO会议报告了Cohort A数据，既往接受CDK4/6抑制剂联合AI出现疾病进展且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者应用Alpelisib联合氟维司群6个月PFS率为50.4%，mPFS达到7.3 个月 (95%CI：5.6～8.3月）。2020年SABCS会议报告了Cohort B数据，既往接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群出现疾病进展且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者应用Alpelisib联合来曲唑6个月PFS率为46.1%，mPFS达到5.7个月（95% CI 4.5–7.2月）。BYLieve研究证实PI3K抑制剂联合内分泌治疗是后CDK4/6抑制剂时代携带PIK3CA突变ER+晚期乳腺癌可选策略。

学者们不断探索着后CDK4/6抑制剂时代新的分子治疗靶点。Venetoclax是首个FDA批准针对BCL2的靶向药物，目前用于治疗血液系统肿瘤。临床前研究表明，Venetoclax可促进乳腺癌细胞凋亡，引起细胞周期停滞。一项Venetoclax与他莫昔芬联合用于ER+/BCL2+晚期乳腺癌Ⅰb期临床研究显示，33例患者客观缓解率达45%、临床获益率达75%，近70%多线治疗后的患者获益，提示其具有克服内分泌耐药的潜力，在ER+晚期乳腺癌治疗中极具研究价值。基于此，VERONICA研究应运而生，应用Venetoclax联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂进展后的BCL2+ER+晚期乳腺癌，初步结果没有看到BCL2抑制剂的加入给CDK4/6抑制剂耐药后患者带来CBR和OS的获益。这使我们不禁要问BCL2+的ER+晚期乳腺癌到底对内分泌治疗敏感吗？BCL2能否成为CDK4/6抑制剂进展后ER+晚期乳腺癌的治疗靶点？这些问题依然令人迷惑不解。

后CDK4/6抑制剂时代的治疗将面临更多挑战，也必然是多样化的。探索新的生物标志物指导不同CDK4/6抑制剂在ER+晚期乳腺癌治疗，寻找有效的治疗靶点研发新的靶向药物，提升内分泌治疗敏感性及筛选内分泌治疗获益人群将成为后CDK4/6抑制剂时代研究的方向，我们期待百花齐放的明天。

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