潘静教授：今年的EHA年会上，我们在CAR-T细胞治疗方面共有两项口头报告，首先是一项序贯CD19-22 CAR-T细胞治疗难治/复发性B-ALL 20例患者的远期随访结果（大会摘要号：S115）。这个项目从2017年开始启动，2019年底该项研究的初期成果被Blood杂志接收，2020年1月正式发表。当时我们只做了早期的疗效及长期持久缓解方面的评估。为了观察患者远期的疗效及不良反应，我们对这部分患者一直进行着随访，这也是我们前面工作的一个延伸。

最初CD19-CAR-T治疗难治复发B-ALL展现出了很好的疗效，但国外长期观察CD19-CAR-T治疗B-ALL 5年不复发生存率仅20%左右。我们团队在很早便注意到了CD19-CAR-T治疗后复发问题，多年来不断研究创新，试图解决这一棘手问题。我们团队采用CD19-22 CAR-T细胞序贯治疗r/r B-ALL，在此次大会上报告了长期随访结果。中位随访时间27.3（9.8～36）个月，采取CD19-22 CAR-T细胞序贯疗法治疗的20例难治复发B-ALL患者的2年LFS和OS分别为60%（95%CI，38.5-81.5%）和80%（95%CI，61.2-100.0%），长期无病生存与CAR-T细胞持续时间延长有关。

潘静教授： 一方面，目前初治的B-ALL患儿化疗的临床疗效非常好，因此建议对于初治的患者进行规范性的化疗（如：18方案、美国方案）。另一方面，要做好早期高危基因的筛查，如TP53突变与后期高复发风险相关。随着二代基因测序（NGS）的广泛应用，很多患者对于检测结果难免感到担忧，其实也不必过于恐慌，只要对个别基因保持关注即可。对于微小残留病(MRD)下降非常缓慢，如顽固性MRD阳性的患儿，或者疑似复发的患儿，相对于增强的化疗方案，个人建议首选CAR-T细胞治疗，大部分患者可以有明显获益。

不过，CAR-T细胞治疗并不是可以一劳永逸的，后期可能还会遇到各种各样的问题，所以我们需要建立在一整套关于CAR-T治疗的完善的管理体系，从患者筛选、靶点选择、到随访观察、以及后期的桥接移植。这样才能保障每一位患者可以选择适合自己的那套方案。这也是我们目前致力于去做的一件事。

潘静教授： 先说二者的相同点：它们的治疗原理是一样的，都是利用基因工程技术在体外给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，改装后的CAR-T细胞再回输到患者体内，可以精准地找到癌细胞，并与其同归于尽。

不同点则有很多：首先，二者的靶点不一样，B-ALL的靶点有CD19、CD22、CD20，T-ALL的靶点主要有CD7和CD5。其次，对于B-ALL的患者，他们的T细胞是正常的，因此采用患者自身的T细胞，或者移植后供者的T细胞进行CAR-T的组装；而T-ALL患者的T细胞本身是不正常的，因此我们完全采用供者的T细胞进行组装，并且还要对其进行基因敲除，使其不再表达CD7，从而避免CAR-T细胞在患者体内的“自相残杀”。第三，在临床反应方面，因为T-ALL患者使用的CAR-T细胞完全来源于供者的T细胞，因此在体内可能出现排异；此外，我们在临床中发现CD7的CAR-T细胞在体内维持的时间非常长，所以如果患者出现复发，可能与B-ALL的复发原因（CAR-T丢失）不同，而在于肿瘤丢失抗原CD7而导致的复发。

潘静教授： 在临床前期CAR-T的设计上，我们主要考虑的有两方面的工作：一方面，为了避免我们前面所说的T细胞在体内的互相残杀的问题，我们需要把CD7的表达限制在内质网里，使其不在表达在细胞膜上，即“intra-block”。另一方面，转阴的过程是“一步走“还是”两步走”。有些团队在技术操作上，先将T细胞的CD7转阴，然后再装配上CAR，这是“两步走”的方法。我们选择的是“一步走”，即转阴和装配同时进行。两种方案的差别主要是时间的长短。“一步走”的好处是为培养时间大大缩短，临床争取了更多的时间，T-ALL的肿瘤细胞增殖非常快，临床前期的工作耗时延长，那么患者肿瘤进展的概率会非常高，可能导致患者失去CAR-T治疗的机会。

临床上我们主要考虑的，一个是供者，一个是CAR-T在体内维持的时间，还有一个是远期的疗效。目前在副反应方面，没有观察到比较严重的免疫缺陷的状况，时间上我们还会再继续观察。

潘静教授：临床研究设计是一门专门的学问，它需要临床设计团队、统计团队的共同参与。做了这么多免疫治疗相关的临床研究，我发现一个问题：传统的临床设计无法满足免疫治疗的临床研究。比如，传统的临床I期临床试验是考察患者最高的耐受剂量，即“剂量爬坡”，如果患者出现毒性反应就停止增加剂量。但是，在CAR-T治疗上不是这样的。正如CAR-T之父Carl H. June 曾经在Nature杂志发表过一篇文章，他说：“我只需要一个细胞，只要它能够在体内扩增，我就能够治好这个病人。”是的，CAR-T是一个活的药物（living drug），我们不能用传统的剂量递增去设计考察CAR-T的耐受剂量。临床上有可能我们给患者输入很低剂量的CAR-T，但是患者却出现了很高的毒性反应，因为它在体内扩增得很好；也有可能给患者输入的剂量很高，但是它体内扩增不好，患者却没有出现毒性，甚至治疗无效。

因此，目前关于CAR-T最新的临床设计是我们要寻找一个平衡点——效靶比，即最有效的剂量/相应的可接受的毒性。这才是为CAR-T治疗量身定做的研究设计方案，我们所得到的疗效、安全方面的数据会更加真实，此外，在临床适应证方面，可以更加真实地找出哪些患者究竟可以在CAR-T治疗中获益。我们后期将要开展的临床研究所要运用的设计方案，这也是我们所期待的。

潘静教授：从我们序贯CD19-22 CAR-T细胞治疗难治/复发性B-ALL患者的长期数据来看，我们在尝试探索这项序贯的研究结果是否仅是昙花一现，包括我们为了更好运用CAR-T治疗所建立起来的一整套管理体系，都是为提高患者的远期疗效而做的努力。我们希望做到为B-ALL患者提供更精确、更个性化、更好疗效的CAR-T治疗。

对于CAR-T在治疗T-ALL的临床探索，我们从一个概念，到临床上零星病例的应用，再到开展系统性的临床I期试验，这方面也是一个突破。接下来，我们希望在扩适应证方面进行更多的探索。因为T系白血病/淋巴瘤还有很多等待解决的问题，我们希望在一些CD7阳性的恶性血液肿瘤中进行更多的尝试。对于危险度高的、肿瘤负荷大的患者，我们希望尝试应用多学科诊疗（MDT）模式，通过多学科合作，去帮助到那些原本我们无法接触到患者，帮助他们缓解、获益。

专家简介

潘静

M.D./Ph.D.  副主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员，

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

目前独立管理床位数 34 张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病 CAR-T 细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。2015 年起开始从事 CAR-T 细胞临床试验，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病儿童 200 多例，疗效在国际处于先进水平。相关的 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和Leukemia，CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究两项研究被《ESI》高被引论文收录。

2020年开始从事T-ALL相关的CAR-T研究，并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO，美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。