Abstract #S180

DARATUMUMAB MAINTENANCE VS OBSERVATION IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA TREATED WITH BORTEZOMIB， THALIDOMIDE， AND DEXAMETHASONE ± DARATUMUMAB AND ASCT: CASSIOPEIA PART 2 RESULTS

根据CASSIOPEIA临床试验第1阶段的结果，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）和自体干细胞移植(ASCT)被批准用于治疗新诊断的适合移植多发性骨髓瘤患者。本项研究针对CASSIOPEIA临床试验第1阶段中疗效≥PR的NDMM患者，随机予以达雷妥尤单抗维持治疗和仅观察，评估其疗效差异——CASSIOPEIA临床试验第2阶段预设中期分析。

CASSIOPEIA临床试验由两个阶段构成，这是一项III期非盲随机临床试验，入组患者均为适合移植的NDMM患者。所有患者均获得其书面知情同意。第1阶段试验：患者接受4个周期的D-VTd或VTd诱导治疗，自体干细胞移植和2个周期的巩固治疗。对第一阶段试验获得≥PR的患者（n=886）进入第2部分试验，被随机分组予以静脉注射达雷妥尤单抗（16mg/kg，每8周一次，最长2年）维持治疗（442例），另一组患者仅观察（444例），直至疾病进展（IMWG标准）。根据诱导方案（D-VTd和VTd）和缓解程度（MRD状态以及是否≥PR）对患者进行分层随机。

研究主要终点是重新随机分组后的无进展生存期（PFS)。281例患者达到主要终点后进行药物有效性和安全性进行评估。次要终点（预先计划的等级秩序）为至疾病进展时间（TTP）、≥CR率，NGS-MRD阴性率以及OS。

中位随访时间35.4个月，达雷妥尤单抗维持治疗组中位PFS未达到，而观察组为46.7个月（HR=0.53，P<0.0001）。亚组患者中，达雷妥尤单抗再大多数亚组具有PFS优势（P<0.0001）。达雷妥尤单抗维持治疗组与观察组患者相比，VTd组PFS HR为0.32（95% CI 0.23-0.46），而D-VTd组为1.02（95% CI 0.71-1.47）。达雷妥尤单抗维持治疗组中位TTP未达到，而观察组为46.7个月（HR=0.49 ，P<0.0001）。与观察组相比，维持治疗组患者达到≥CR的比例更高，分别为60.8%和72.9%（P<0.0001）。在≥CR的患者中，MRD阴性率在试验组及观察组分别为58.6%和47.1%（P=0.0001）。两组患者均未达到中位OS。

治疗组和观察组患者最常见的3/4级不良反应为淋巴细胞减少症（分别为3.6%和1.8%）、高血压（分别为3.0%和1.6%）和肺炎（分别为2.5%和1.4%）。治疗组和观察组患者严重不良反应（SAE）的发生率分别为22.7%和18.9%。13例患者（3.0%）由于不良反应中途停止DARA治疗；达雷妥尤单抗输注相关不良反应（90%为1/2级）在首次使用的患者为54.5%，在使用过的患者为2.2%。第二恶性肿瘤发生率治疗组继发为5.5%，观察组为2.7%。

CASSIOPEIA试验第2阶段中期分析表明，在适合移植的NDMM患者，与单纯观察相比，VTd诱导用达雷妥尤单抗维持治疗可以显著延长的患者PFS，而D-VTd诱导--移植-D-VTD巩固组，用达雷妥尤单抗维持治疗与否，其PFS相似。需要更长时间的随访来获得OS及PFS2数据。达雷妥尤单抗维持治疗能显著提高患者缓解深度以及MRD阴性率，药物安全性和耐受性良好。

Abstract #S181

DEPTH OF RESPONSE AND MRD STATUS IN ULTRA HIGH-RISK MYELOMA AND PLASMA CELL LEUKEMIA TREATED WITH DARA-CVRD AND AUGMENTED AUTOLOGOUS TRANSPLANT: RESULTS OF THE RISK-STRATIFIED UK OPTIMUM/MUKNINE TRIAL

超高危(UHiR) 的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者和浆细胞白血病(PCL)患者的预后不佳，且临床试验研究较少。抗CD38单抗联合治疗可使NDMM患者获得更高、更深的缓解。本项研究将报道OPTIMUM/MUKnine (NCT03188172)试验中接受达雷妥尤单抗联合环磷酰胺，硼替佐米，来那度胺，地塞米松(Dara-CVRd)诱导，序贯大剂量马法兰(HDMEL)和自体干细胞移植（ASCT）治疗UHiR NDMM和PCL患者的结果。最终随访日期至2021年2月，达到本项试验设计的从诱导到ASCT后第100天早期终点。通过分子学筛选识别高危患者，前瞻性基于危险分层对UHiR NDMM和PCL使用Dara-CVRD和ASCT进行治疗，研究其反应率和MRD阴性率。

2017年9月至2019年7月，来自英国39家医院共107名UHiR NDMM或PCL(外周血浆细胞>20%)患者纳入OPTIMUM研究。超高危定义为：≥2个高危遗传学异常（double-hit）：t(4;14)， t(14;16)， t(14;20)，gain(1q)， del(1p)， del(17p)，或表达SKY92 (SkylineDx)。患者接受了最多6个周期的Dara-CVRD诱导、HDMEL-硼替佐米和ASCT，然后接受Dara-VR（d）方案巩固18周期及Dara-R维持治疗。主要研究终点是ASCT后的微小残留疾病(MRD)状态和无进展生存期（PFS）。次要终点包括反应率、安全性和生活质量。数据完整在本会议前将进一步整理。

107例患者的中位随访时间为22.2个月(95%CI:20.6-23.9)。中位年龄为60岁(范围35 - 78岁)，59.8%的患者为男性。通过分子学分析，98例(92%)患者为UHiR NDMM，9例为PCL (8%)。基线数据，ISS I期22.4%， II期37.4%， III期26.2%，14.0%数据缺失。2例患者在诱导治疗期死于感染。81%的患者在诱导结束后、78%的患者在ASCT后d100通过骨髓穿刺和流式细胞仪检测MRD状态（敏感度10-5）。在诱导治疗结束ORR率为94%：CR 22%，VGPR 58%，PR 15%，PD 1%，5%研究终点未达到（包括退出、不适合研究或死亡）。ASCT后d100天时ORR率为83%：CR 47%，VGPR 32%，PR 5%，PD 7%，10%研究终点未达到。诱导治疗后MRD阴性41%， MRD阳性40%，19%没有评估；ASCT后d100天时MRD阴性64%， MRD阳性14%，尚未评估22%。PCL患者ASCT后100天反应率较NDMM患者低：CR22%， VGPR22%， PR22%，  PD22%， 12% 未达到研究终点。诱导期间发生率最高为3/4级不良反应（AEs）是中性粒细胞减少(21%)、血小板减少(12%)和感染(12%)，3级神经病变率为3.7%。

本试验是首个针对UHiR NDMM和PCL患者使用Dara-CVRD诱导和ASCT治疗的临床试验。针对治疗难度大的人群，本试验获得了较高的反应率及MRD阴性率，其安全性与其他诱导治疗方案相仿。不过，一些患者出现早期疾病进展的现象，提示针对UHiR NDMM和PCL的治疗亟待新的更具突破性的方案出现。

Abstract #S184

MEASURABLE RESIDUAL DISEASE (MRD) EVALUATION DURING IXAZOMIB (IXA) MAINTENANCE IN NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (NDMM): A LARGE ANALYSIS OF 1280 PATIENTS (PTS) ENROLLED IN TOURMALINE-MM3 AND -MM4

对NDMM患者而言，MRD状态是最主要的预后因素，持续MRD阴性可延长生存期。大家一直关注是否可以使用MRD指导治疗的强度及时间，尤其是维持治疗。然而目前尚缺乏完整的MRD数据，且对MRD在整个治疗过程中的认知仍然非常有限。本研究对TOURMALINE-MM3和-MM4试验二个3期试验进行汇总分析，评价接受IXA或安慰剂维持的NDMM患者MRD对无进展生存期(PFS)的影响，。

患者接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂诱导治疗序贯单次移植（MM3）或6-12个月(mos)的标准治疗诱导治疗(MM4)并获得PR以上疗效后，随机3:2分入口服IXA3mg组（若4个周期后可耐受即加量至4mg）或安慰剂组，以28天为1周期，最长2年（或26个疗程）。自随机分组起计算的PFS为主要终点；2个试验均以MRD为次要终点。本实验在筛选期、治疗第13周期和第26周期/治疗结束时、以及持续CR患者，在获得完全缓解(CR;MM3和MM4)或VGPR(仅MM3)的患者中共收集2077份骨髓样本。MRD通过标准8色流式细胞仪检测，中位检出下限为7.4×10-6。

在筛选期，1280例患者检测了MRD：262例患者为MRD-(IXA n=161/767 [21%];安慰剂 n=101/513[20%])和1018 MRD+ (IXA n=606 [79%];安慰剂 n = 412[80%])。在研究开始时为MRD+的患者，IXA组与安慰剂组相比PFS显著获益(中位数18.8 vs 11.6 mos，风险比[HR]=0.65， 95% CI 0.55-0.76， P<0.001)。10%的患者MRD持续阴性，5%从MRD+转为MRD-，10%从MRD−转换为MRD+， 75%为持续MRD+。MRD持续阴性的患者中位无进展生存期(mPFS)未达到(图;IXAvs安慰剂 HR=0.89， P=0.815)。在治疗期间从MRD+转变为MRD−的患者中，mPFS也未达到;IXA与安慰剂相比有显著的获益(HR=0.14， P=0.007)。相比之下，MRD−转换为MRD+的患者中mPFS较短(23.1 mos)，在MRD持续阳性的患者中更差(14.1 mos);在这二种情况下，IXA vs 安慰剂的mPFS分别为23.2 vs 19.3 mos （MRD−转换为MRD+）(HR=0.81， P=0.411)和17.5 vs 11.1 mos （MRD持续+）(HR=0.68， P<0.001)。患者分成这四个MRD为状态的亚组后，其他疾病特征对未预后相关价值不大。总体而言，未能达到/未能持续MRD−状态患者疾病进展和/或死亡风险增加8倍 (HR=8.20， 95% CI 5.49-12.2， P<0.001)。

这一大宗数据表明，自维持治疗开始起监测MRD，可以提高MRD的预后价值。我们的研究结果支持获得和持续MRD阴性作为维持治疗的终点MRD−转化为MRD+的不良预后，治疗过程中持续MRD监测对预测复发和指导治疗决策有一定的意义。综上，在维持开始时MRD+和治疗过程中持续MRD+患者中，IXA与安慰剂相比有显著的PFS获益。