Abstract #4515：Safety and efficacy outcomes with nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced renal cell carcinoma and brain metastases: results from the CheckMate 920 trial.

Abstract #4515：纳武单抗联合伊匹单抗治疗晚期肾癌脑转移的安全性和有效性结果研究，来自CheckMate 920的结果

背景：目前已经证实了纳武单抗联合伊匹单抗（NIVO+IPI）对于先前未接受治疗的晚期肾癌患者具有长期的有效性和耐受性。但先前的这些3期临床研究招募基本上均排除了肾癌脑转移患者。CheckMate 920是一项正在进行的NIVO+IPI联合治疗一些医疗需求得不到充分满足的晚期肾癌患者的3b/4期临床研究。我们公布了这项临床研究中任何病理结果以及脑转移患者的安全性和有效性的更新研究结果（NCT02982954）。

方法：先前未接受治疗的任何病理结果以及无临床症状的脑转移（尚无接受激素或放疗）的晚期转移性肾癌患者，KPS≥70%，分配至纳武单抗3 mg/kg联合伊匹单抗1 mg/kg每3周，4个疗程的治疗后序贯纳武单抗480 mg每4周持续不超过2年或者直至疾病进展/无法耐受的药物毒性反应而停药。主要研究终点为研究药物最后1个疗程的100天以内3级以上的免疫相关不良反应。次要研究终点为依据RECIST v1.1（包含每位研究者）评价标准的无病生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。探索性研究终点为总体生存期（OS）。

图1.研究设计

结果：28名经治脑转移患者中85.7%为男性，中位（范围）年龄60（38–87）岁，14.3%含有肉瘤样特征。28名招募患者给予24.5个月最低随访时间，中位治疗持续时间（范围）为纳武单抗3.4（0.0–23.3）个月，伊匹单抗2.1（0.0–3.3）个月。没有5级免疫相关不良反应事件发生。3-4级免疫相关不良反应包括腹泻/结肠炎（7.1%）、垂体炎（3.6%）、皮疹（3.6%）、肝炎（3.6%）和糖尿病（3.6%）。25名患者评估了客观缓解率（ORR），ORR为32.0%（95%CI：14.9~53.5）。没有一例完全缓解，8例部分缓解，10例疾病稳定。中位缓解时间（范围）为2.8（2.4–3.0）个月。中位缓解持续时间（范围）为24.0（3.9–无法评估），8名部分缓解患者中4名持续疾病无进展。28名患者中，7（25%）名有颅内进展，中位PFS为9.0（95%CI：2.9~12.0）个月，中位OS未达到。

表1. 免疫相关不良反应发生率

图2. 研究者评估的所有患者PFS

图3. 所有患者OS

结论：先前未接受治疗的脑转移的晚期肾癌患者，是一组在临床试验中经常代表性不足的医疗需求得不到充分满足的人群，已批准的NIVO+IPI序贯NIVO的治疗方案未显示出新的安全隐患，在长期随访中展示了良好的抗肿瘤活性。

肾癌脑转移占晚期肾癌的4%-17%，进展快，预后差，确诊后平均生存时间少于1年。由于血-脑脊液屏障的存在，限制了脑转移患者的药物治疗。由于临床缺少有效的治疗手段，大多数临床研究把合并脑转移的晚期肾癌患者排除在外，使得这方面的研究结果很少。肾癌脑转移的临床治疗包括以下几个方面：

手术治疗包括肾切除及颅内病灶切除。一份纳入933名肾癌脑转移患者的回顾性研究表明，对于脑转移患者，行姑息性肾切除术可以改善预后，延长平均生存期，COX分析显示未接受肾切除术患者的死亡风险是接受肾切除术患者的2.8倍，平均生存期则分别是14个月与5个月。颅内病灶的手术切除现已逐步被立体定向放疗取代，不过仍有建议颅内病灶大于3cm或有周边水肿的2cm以上的病灶并且可以耐受全身麻醉的患者行手术切除颅内病灶。目前的放疗手段包括立体定向放疗以及全脑放疗，一项回顾性研究显示了立体定向放疗在治疗后1年和2年脑转移局部控制率分别为91.8%（95%CI：85.7~95.4）和86.1%（77.1~91.7），患者的1年生存率可达56% (29.5~76.2)。另一项回顾性研究显示两种放疗分别使用或者联用在改善预后以及生存期上没有统计学差异。

目前报道的用于治疗的靶向药物以TKI类为主，主要包括舒尼替尼和培唑帕尼。由于分子结构较小，可以通过血-脑脊液屏障。但考虑到靶向药物可能对患者产生神经系统相关副作用，目前尚未开展大规模临床试验。在临床试验NCT00130897中，共纳入4564名肾癌远处器官转移患者，其中321名有脑转移，平均接受了3个治疗周期，最终有213名患者参与了评估疗效。结果显示，舒尼替尼在肾癌脑转移患者中出现副作用的概率和其他远处转移的副作用概率相似，包括乏力嗜睡（7%），血小板减少（6%）以及中性粒细胞减少（5%）等。舒尼替尼治疗的患者中位生存期达到9.2个月，相比未接受治疗的脑转移患者平均4-6个月的期望寿命有了一定程度的改善。

目前已有的纳武单抗相关的临床试验NCT03013335显示对于未经过其他治疗的肾透明细胞癌脑转移患者，纳武单抗的单独治疗效果有限，A组34名未经其他治疗的患者中仅4名患者有治疗效果，并且该4名患者中没有颅内多发病灶。而对于接受过放疗（包括立体定向放疗以及全脑放疗）的B组34名患者，使用纳武单抗后他们的颅内进展的风险显著降低，而这些患者相比未经过放疗的患者肿瘤分期还更高，颅内转移灶数更多，研究数据显示中位无颅内进展期A组为2.7个月（95%CI：2.3~4.6个月），B组为4.8个月（95%CI：3.0~8.0个月），校正后的危险比为2.04（95%CI：1.08~3.83）。单一免疫制剂的治疗效果不明显，而联用立体定向放疗则有一定程度的改善。

总之，肾癌脑转移的临床研究较少，原因包括脑转移相比其他远处转移发生概率较低，患者预后差，治疗风险性大等原因。目前已提供的治疗手段均显示出一定的治疗潜力，但风险不容忽视。靶向药物以及免疫药物的不良反应以疲劳、乏力和皮疹为主，而立体定向放疗可能引发治疗区域脑水肿的风险。在现有的局面下，如何最大程度的改善肾癌脑转移患者预后并规避治疗相关不良反应值得我们进一步思考和探究。

专家简介

翟炜

医学博士、留美博士后

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副研究员、主治医师

肾脏肿瘤亚专业带组组长

中华医学会泌尿外科分会基础学组委员

2020中国泌尿外科领域高学术影响力作者百强榜入围

2020上海市青年五四奖章个人

2019上海市青年拔尖人才

2016上海市浦江人才

主持国家自然科学基金2项，实用新型专利11项

2019全国青年泌尿外科年会AUA访问学者遴选比赛第一名

2019上海市青年优秀论文比赛一等奖

2016亚洲泌尿外科青年医师临床科研比赛第一名