张小田教授：感谢肿瘤瞭望对长城肿瘤高峰论坛胃癌专场的关注。本专场的三个讲题聚焦在胃癌的免疫和靶向治疗领域。在免疫治疗领域，有大家最熟悉的PD-1/L1通路相关的免疫检查点抑制剂的发展，有克服免疫治疗耐药的策略，还有基于CAR-T细胞治疗的新抗原疫苗在实体瘤治疗的前景，免疫疫苗治疗是免疫治疗的第二大探索方向。在靶向治疗领域，抗HER2精准治疗的新药研发始终是胃癌精准治疗的重头戏，最值得关注。因此，所若用两个词来归纳胃癌专场，就是“免疫”和“精准”。

张小田教授：近年免疫检查点抑制剂长足发展，Checkmate 649研究在胃癌领域摸索纳武利尤单抗的应用，最终取得阳性结果并改写了指南。尽管FDA、NMPA批准经治的胃癌全人群均可以使用纳武利尤单抗，但NCCN指南、CSCO指南均规定CPS评分大于5分人群可以选择该药，因此在我国的临床实践中建议遵循指南的指导。

在胃癌的免疫治疗领域，未来两年内可能有三个方面的研究会改写指南。第一是新药的探索。我国三款PD-1单抗和一款PD-L1单抗正在开展临床研究，三款PD-1都是全人群入组，再行亚组分析；PD-L1则入组CPS大于5分人群，预计一年左右入组完毕。上述PD-1、PD-L1单抗在胃癌的一线治疗的探索是否能添加在指南中，非常令人期待。第二是胃癌一线治疗更优的临床策略的探索，比如CTL4和PD-L1双抗在胃癌一线治疗的尝试；比如在CPS评分大于10分人群中，抗血管生成药物联合PD-1单抗是否可以成为豁免化疗的选择，应如何精准选择人群等都可能改写指南。第三是胃癌抗HER2领域的免疫治疗联合策略。KEYNOTE-811的初步数据促使FDA加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌患者，而我国将如何看待该结果，在指南当如何推荐可能还有待商榷。

张小田教授：非常感谢媒体持续关注免疫治疗是否能在胃癌的更前线推进。胃癌治疗药物都是从末线向前线逐步推进的，在晚期胃癌治疗过程当中积累的疗效经验和不良反应经验都十分重要。在向围手术期使用推进时，首先基于药物良好的肿瘤退缩效果：Checkmate 649研究纳武利尤单抗联合CapeOX或FOLFOX的ORR达到60%，DOR为9.5个月；KEYNOTE-811研究中，晚期HER2阳性胃癌帕博利珠单抗联合化疗CR率为11.3%，上述治疗策略所取得良好疗效，为运用到更前线提供了数据基础，从理论机制讲是合理的。

现有的临床研究中免疫治疗联合方案在不断探索，免疫联合单药pCR率约3%，联合双药约10%~20%，联合三药约20%~30%之间，联合放量超过40%，但也要兼顾新辅治疗中胃癌分子标志分层、分期分层等因素。目前全球有数项胃癌新辅助免疫治疗相关的大型Ⅲ期RCT正在进行，预计1年左右取得pCR数据，未来2-3年会陆续公布EFS、DFS、生存时间、安全性等数据。在临床研究中，大家可以在充分的保护下探求更多数据，而在临床实践中我们要谨慎的评估早期胃癌患者是否适合免疫治疗，若一旦发生不良反应导致治疗延迟或失去手术机会，则会为患者带来灾难性的结局，总体而言我对免疫治疗在胃癌新辅助的应用持乐观而谨慎的态度。

目前我们推进比较快的胃癌新辅助免疫治疗研究是一项在CPS大于10分人群中，使用SOX±复宏汉霖PD-1单抗新辅助治疗，术后揭盲序贯单纯化疗或单纯免疫治疗。基于Checkmate 649研究的数据，我们也在考虑入组人群 CPS评分是否调整为大于5分。在这里希望各位老师能给予更多关注和支持。

张小田教授：HER2是胃癌当之无愧的明星分子。以TOGA研究为起点，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位，宣告我国胃癌精准诊疗的开始，推动了我国胃癌临床实践中病理科、中心实验室的MDT发展，为HER2检测规范化制定了指南，也为今天胃癌所有精准治疗流程做了启蒙。

抗HER2领域的进展有两个。第一，以KEYNOTE-811为代表的“免疫+抗HER2+化疗”模式在免疫与抗HER2治疗协同机制的作用下实现了最大的肿瘤退缩，在晚期胃癌中cCR率达11.3%，若在胃癌围手术期的新辅助、转化领域cCR会更高；有研究显示化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在胃癌新辅助治疗pCR率为35%，联合免疫治疗可能会更高，我个人对“免疫+抗HER2+化疗”策略pCR率的预期是40%。未来HER2阳性胃癌治疗策略中，化疗、抗HER2治疗、免疫治疗和放射治疗4种手段联合的布局将是非常重要的发展方向。

第二，新药物的优化也是HER2领域重要的方向。ADC药物是抗HER2药物优化最可及的方向，我国首款治疗HER2阳性胃癌的ADC药物纬迪西妥单抗已获批上市，实现了临床可及；另一款ADC药物T-DXd正在国内正在做桥接的临床研究。此外还有如Margetuximab抗HER2单抗的优化；如ZW25抗HER2、抗HER4双抗的优化；如抗HER2的CAR-T、疫苗等等。胃癌抗HER2的赛道虽然新药琳琅满目，但都属于first-in-class的探索，并不显得拥挤，这正是我国家抗肿瘤新药研发的趋势所在。

在上述抗HER2领域的两个方向中，无论是临床研究的方案优化，还是临床新药的研发，都将为胃癌的抗HER2治疗带来巨大提升。

张小田教授：这是一个很难的临床问题，我们的标本有限、资金有限，即便不考虑经济成本，也没有足够的时间把所有的标志物都检测到。目前可能作为候选的生物标志物包括HER2、PD-L1、MMR、 EBV感染、TMB、FGFR 、CPS、EGFR、HRD通路等具有一定循证医学证据的靶点。因此在理想状态下，我去选择大Panel的全基因二代测序、微卫星免疫组化的4 种MMR蛋白检测、EBV原位杂交、HER2和PD-L1的免疫组化、以及类似FIGHT研究中FGFR2b的免疫组化几种手段。如此看来，分子标志物筛选的手段十分复杂，需要涵盖蛋白水平的检测和DNA水平中过表达、突变、融合的检测。

在临床治疗中，目前尚无十全十美的方案可以把生物标志物检测做到全面且切合实际，只能在现有条件下首先做到规范：HER2一定要检测；对于晚期胃癌患者，推荐检测HER2、MMR、PD-L1，条件允许也可以检测EBV；对于NGS的大Panel测序，因其可在有限的标本和时间内获取最大的回报，充分获取DNA水平的变异信息，NCCN指南对此持有更支持的乐观态度。

然而在临床研究过程中，我们应尽可能收集到全部的信息，包括收集组织、血液、体液等不同来源的标本，在一个大数据平台中开展高通量的分析。也许在未来，经过前期的大panel、多组学检测的不断积累，进而筛选集中到一个更经济的、精华的Panel，既包括上述生物标志物，也包括患者的体力状况、营养状况，肠道菌群和其他的感染状态等信息。虽然这是一个理想化的大饼，希望能通过我们的努力把饼越画越精准，越画越贴近临床实践，真正应用到临床诊疗中，改变治疗策略。