DNA损伤修复（DDR）基因突变是当前肿瘤研究的热点，因为它具有重要的临床意义。除MMR外，同源重组修复（HRR）也是主要的DDR途径。具有DDR胚系突变的实体瘤患者可受益于新的疗法，如PARP抑制剂、铂类化疗和免疫检查点抑制剂。在目前，对于UTUC患者， DDR胚系突变的情况仍知之甚少。基于此现状，我们团队开启了探索中国人群UTUC基因组学特征的系列研究。在本研究中，我们描绘了中国UTUC患者肿瘤易感基因的胚系突变情况：

目的：遗传性因素在上尿路上皮癌（UTUC）的发生发展中扮演了重要的角色。但是目前除了发现UTUC与Lynch综合征相关外，其他与UTUC发生风险相关的胚系突变尚未明确。在本研究中，我们构建了目前国际上最大的UTUC队列，绘制了UTUC患者中肿瘤易感基因的胚系突变图谱，并探讨其临床意义。

方法：本研究总共纳入了309名中国UTUC患者。我们用多基因panel，对从白细胞中提取的基因组DNA进行测序。在后续分析过程中，共纳入了105个与癌症易感性相关的基因。本队列中UTUC患者的致病性/可能致病性（P/LP）胚系突变情况与先前研究中的西方队列进行了比较。

结果：在309例UTUC患者中，有35例患者（11.33%）携带共计36个胚系P/LP突变。最常见的具有胚系P/LP突变的癌症易感基因是BRCA2（n=8；2.59%）、MSH2（n=8；2.59%）、BRCA1（n=4；1.29%）、BRIP1（n=3；0.97%）和TSHR（n=2；0.65%）。35例患者中29例（82.86%）存在DNA损伤修复（DDR）基因的胚系P/LP突变。根据已发表的文献，在我们的队列和西方UTUC队列（15.8%）之间，胚系P/LP突变的频率总体上是相似的，但在突变谱上是不同的。在中西方UTUC队列中，APC（0 vs 2.6%，P=0.004）、BRAC2（2.6% vs 0.9%，P=0.279）、CHEK2（0.3% vs 1.8%，P=0.120）、MSH2（2.6% vs 5.3%，P=0.173）和MSH6（0 vs 1.8%，P=0.020）的突变频率差异值得注意。卡方分析显示，有除膀胱癌以外的癌症史（10/43 vs 25/263，P=0.025）或有一级亲属癌症史（16/63 vs 19/240，P<0.001）的患者更可能携带胚系P/LP突变。

图1. 复旦肿瘤医院与纪念斯隆-凯特琳癌症中心UTUC患者胚系突变谱比较情况

结论：本研究表明，我国UTUC患者中有相当一部分存在遗传性P/LP突变，且多数发生在DDR基因上。这些数据强调了胚系基因突变检测在UTUC患者中的重要性，也为UTUC的精准防治和指导个体化用药提供了经验依据。

我们团队近年来致力于探索上尿路上皮癌（UTUC）的基因组学特征，希望通过绘制中国人群UTUC胚系/体系突变图谱，为UTUC的精准诊疗带来更多启发。目前，我们已经完成了中国人群上尿路上皮癌易感基因胚系突变谱系的分析，后续将发布详细的研究数据。

作者简介

金圣明

复旦大学附属肿瘤医院住院医师，师从著名泌尿肿瘤专家叶定伟教授。主要从事UTUC相关的临床及基础研究。以第一作者或共同第一作者身份在Clinical Translational Medicine、Frontiers in Oncology、Cancer Cell International等国际期刊上发表SCI论文12篇。曾受邀在美国泌尿外科年会、全国泌尿外科年会、中国肿瘤学大会上交流发言或壁报展示。主持省部级及校级科研基金2项。担任IJC及IJS等期刊审稿人。曾获上海市优秀住院医师、上海市优秀毕业生、复旦大学青年五四奖章提名奖、复旦大学光华自立奖等荣誉。