近几十年来，以蒽环类药物为基础的化疗方案一直是乳腺癌患者治疗的主要方法。然而，蒽环类药物可能导致轻微或严重的短期和长期毒性作用，其中心脏毒性是一个众所周知的并发症。这可能会导致患者左室射血分数（LVEF）降低，从而导致治疗中断或停止，并增加与死亡风险相关的因素。

 

超声心动图被认为是评价癌症治疗期间和术后患者心脏影像学的标准，心室功能不全之前 的重构和整体纵向应变（GLS）的减少似乎是预测早期心脏毒性作用最敏感的参数。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）/血管紧张素-Ⅱ受体阻滞剂和β受体阻滞剂（BB）已被证明可以预防心脏重构，降低心脏功能障碍患者的死亡率，并被提议在肿瘤学中作为心脏保护重要因素。

 

为确定正在接受蒽环类化疗的乳腺癌患者药物心血管预防是否可以减少亚临床心脏损伤，研究者发起了SAFE研究。该研究是一项4组随机双盲安慰剂对照的全国多中心Ⅲ期研究。2015年7月～2020年6月，研究者在意大利的8个肿瘤科招募了174名患者（年龄24～75岁，中位年龄48岁），研究按1∶1∶1∶1的比例随机分为四组：安慰剂组42例、雷米普利组43例、比索洛尔组45例、雷米普利+比索洛尔组43例。从化疗开始或到曲妥珠单抗治疗结束，给予心脏保护治疗12个月。在12个月时完成心脏评估患者的预先指定的中期分析。通过三维（3D）和斑点跟踪心脏超声心动图对非转移性乳腺癌患者的亚临床心功能障碍进行评估。

 

研究主要终点定义为：通过标准和3D超声心动图LVEF和GLS检测到心肌功能和变形的任何亚临床损害（下降≥10%）。所有组的剂量均以1周为间隔递增至比索洛尔（5 mg）、雷米普利（5 mg）和安慰剂的目标剂量（如果耐受）。所有患者在入组后的基线（T0）、3个月（T1）、6个月（T2）、12个月（T3，治疗结束[EOT]）和24个月（T4，研究结束）接受心脏监测。

 

 

图1. SAFE研究入组图

 

研究结果显示，12个月时，各组患者三维左室射血分数（3D-LVEF）变化情况：安慰剂组降低了4.4%，雷米普利组、比索洛尔组、雷米普利+比索洛尔组分别降低3.0%、1.9%和1.3%（P=0.01）。整体纵向应变变化情况：安慰剂组下降6.0%，雷米普利组、比索洛尔组分别下降了1.5%和0.6%，而在雷米普利+比索洛尔组上升了0.1%（P＜0.001）。

 

3D-LVEF≥10%的患者数量在安慰剂组有8例（19%），雷米普利组有5例（11.5%），比索洛尔组有5例（11.4%），雷米普利+比索洛尔组有3例（6.8%）；总体纵向应变降低≥10%的患者数量：在安慰剂组有15例（35.7%），雷米普利组有7例（15.9%），比索洛尔组有6例（13.6%），雷米普利+比索洛尔组有6 例（13.6%），（P=0.03）。

 

 

 

该研究是已发表的最大规模的接受心脏保护治疗的研究，这项研究强调了心脏保护策略对于接受蒽环类化疗早期乳腺癌患者的重要性。雷米普利和比索洛尔似乎可以减轻蒽环类药物导致的LVEF下降，且安全性良好，对大多数患者而言，获益维持在12个月～24个月，不受患者、癌症和治疗相关特征的影响。安慰剂组的女性在12～24个月时表现出心脏重构不良和心脏功能下降。相反，接受雷米普利和/或比索洛尔心血管预防策略的患者在GLS和3D-LVEF值方面显示出显著的保护效果。

 

在这项研究中，心脏预防的保护作用在12个月时比积极治疗结束时更明显。这项安全随机临床试验的预计划中期分析表明，乳腺患者接受蒽环类化疗的心脏保护总体耐受性良好，似乎可以防止LVEF下降和心脏重构。然而，这些令人鼓舞的初步结果必须在最后结果分析时加以证实。