乳腺癌的复发、转移是影响患者预后的重要因素，与个体的驱动基因相关，也受到治疗压力下肿瘤进展过程中错综复杂的分子机制的影响，在时空两个维度下，获取全面的肿瘤遗传信息对揭示肿瘤复发转移机制具有重要意义。由于晚期患者组织难以取得，肿瘤异质性及复发转移病灶穿刺活检后的有创性，很难全面的捕捉到晚期肿瘤的基因组图谱，ctDNA液体活检能够部分克服这些限制并对患者的分子图谱变化进行全程跟踪。另外，克隆性造血突变是近年来的研究热点之一，是指成年后克隆性造血干细胞的异常改变而导致白血病相关非恶性体细胞突变的产生，可由健康人群携带。目前对于晚期乳腺癌的分子机制及克隆性造血相关突变与患者预后之间的关联尚未见有大规模的研究。
编者按：乳腺癌的复发、转移是影响患者预后的重要因素，与个体的驱动基因相关，也受到治疗压力下肿瘤进展过程中错综复杂的分子机制的影响，在时空两个维度下，获取全面的肿瘤遗传信息对揭示肿瘤复发转移机制具有重要意义。由于晚期患者组织难以取得，肿瘤异质性及复发转移病灶穿刺活检后的有创性，很难全面的捕捉到晚期肿瘤的基因组图谱，ctDNA液体活检能够部分克服这些限制并对患者的分子图谱变化进行全程跟踪。另外，克隆性造血突变是近年来的研究热点之一，是指成年后克隆性造血干细胞的异常改变而导致白血病相关非恶性体细胞突变的产生，可由健康人群携带。目前对于晚期乳腺癌的分子机制及克隆性造血相关突变与患者预后之间的关联尚未见有大规模的研究。
因此，大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科李曼教授团队应用NGS测序联合ctDNA液体活检技术对101例乳腺癌患者的基线原发肿瘤组织及复发、转移后的动态血浆进行分析，揭示了复发、转移性乳腺癌遗传特征及克隆性造血突变与预后的关系，对了解肿瘤复发转移机制提供了依据。该研究的部分结果已发表在2021 ESMO的poster当中（e-poster number: 298P）。
研究简介
研究亮点1：全程跟踪，全面监测
该项研究基于对晚期乳腺癌这一预后不良患者群体展开从手术初始治疗至复发、转移及治疗期间的生存随访并进行动态连续的NGS测序分析。经过对基线乳腺原发肿瘤的基因组遗传特征进行分析，该研究探讨了基线肿瘤相关体细胞突变与患者预后的关系，在其中59例样本可得的患者出现复发、转移时通过ctDNA动态监测和分析来跟踪这些分子图谱的变化模式（研究流程如图1所示），从而更全面系统地展现晚期乳腺癌遗传特征与预后的关系，为揭示乳腺癌复发、转移机制提供依据。
图1：乳腺癌患者基线原发肿瘤组织取样及NGS检测流程
研究亮点2：揭示克隆性造血相关突变与乳腺癌预后的关系
已有研究表明，克隆性造血突变会增加与治疗相关的髓系肿瘤的风险并影响癌症的发展，但目前携带克隆性造血相关突变与乳腺癌预后的关系尚未有明确定论。本研究结合多篇经典文献以及既往大样本NGS检测结果，通过严格的白细胞检测对照和中国人群克隆性造血相关突变数据库比对，通过双重条件实现克隆性造血相关突变过滤，建立克隆性造血分析方法，并通过目前最大样本量的真实世界研究，在乳腺癌中探讨克隆性造血相关突变的检出是否影响患者预后。
研究结果
1.入组人群基线临床特征
本研究共入组101例复发、转移性乳腺癌患者，初始诊断时临床特征如表1所示。中位年龄为46岁，其中55%为HR+/HER2-。64%的患者经历了至少4线晚期治疗。
表1：101名复发、转移性乳腺癌患者基线临床特征
2.晚期乳腺癌患者的基线预后遗传特征
我们将35例具有基线肿瘤组织样本的复发、转移性乳腺癌患者分组为“Baseline Cohort”。如图2所示，最常见的遗传特征改变是TP53突变（51%），并在HR-患者中富集。
图2：基线原发肿瘤遗传特征
在图3中，我们展示预后基因特征的风险比。TP53突变（95% CI 1.90-31.18）、CTCF/GNAS突变（95% CI 20.17-3204.48）和NOTCH2突变（95% CI 1.08-63.39）与DFS呈负相关。TP53突变（95% CI 1.01-71.38）和NOTCH1突变（95% CI 1.69-84.36）与OS呈负相关。
图3：基线原发肿瘤遗传特征与预后
3.TP53突变克隆进化及克隆性造血与预后的关系
我们将59例具有连续血浆样本的患者分组在“ctDNA Monitoring Cohort”，以探索ctDNA的变化和克隆性造血相关突变的预后价值。如图4所示，在复发、转移阶段治疗期间，11名患者被鉴定出具有新增TP53突变，而5名患者丢失了TP53突变。TP53突变的出现和消失与复发、转移性乳腺癌患者的总生存期相关（p=0.01），新增TP53突变患者（11例）的OS相较于TP53突变持续阴性的患者（21例）明显缩短（p<0.01），提示该基因突变的变化情况可能对患者的治疗疗效有预测作用。
同时我们在6例患者中发现克隆性造血相关突变，DNMT3A是最常观察到的基因（83%），但在统计学上，克隆性造血相关突变与OS之间未发现显著关联。
图4：TP53突变的进化模式与预后
研究结论
1、基线肿瘤组织TP53突变、CTCF/GNAS突变、NOTCH2突变是DFS的负向预测因子；TP53突变和NOTCH1突变是OS的负向预测因子。
2、复发、转移后血浆样本中TP53突变的出现可作为晚期乳腺癌患者预后不良的预测因素。
3、克隆性造血相关突变的检出不影响患者预后判断。
壁报展示
专家简介
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
张蓝心
大连医科大学肿瘤学博士在读
研究方向：乳腺癌分子机制研究
参与国家自然科学基金面上项目1项
辽宁省自然科学基金面上项目1项
第一作者发表SCI论文1篇
京公网安备 11010502033352号