此次，《肿瘤瞭望》邀请到了CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授接受访谈，就胸膜间皮瘤的疾病特征、预后及治疗现状进行深度解析，详细介绍了双免疫治疗的作用机制、临床获益及价值，并对免疫联合治疗应用于更广泛瘤种的前景进行展望。

 

 

恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，其发病与石棉暴露高度相关1 。中国每年确诊病例约为3000例2 。这种疾病缺乏特异性症状和体征，最常见的早期症状为持续性胸痛。“MPM诊断很容易和肺腺癌相混淆，在病理科的光学显微镜下几乎分不出，只能靠特异的免疫组化指标，但在中国很多基层医院，免疫组化并不普及。”陆舜教授在媒体采访中分析了误诊率高的原因。

 

由于起病隐匿、诊断延误等原因，患者初诊时大多为晚期3 ，预后一般较差，仅少数患者有手术治疗的机会。既往未经治疗的晚期或转移性MPM患者的中位生存期在12至14个月之间，5年生存率约10%4 。缺乏有效的治疗手段是生存率低的主要原因。

 

自顺铂联合培美曲塞方案获批成为一线标准治疗后，在过去的15年内，多种治疗方案在MPM领域的研究均折戟沉沙，没能进一步改善患者生存。直到III期临床研究CheckMate-743获得成功，研究证明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益显著优于标准化疗，该方案于2020年10月获FDA批准，打破了15年来无新药可用的僵局。今年6月，此双免疫治疗方案在中国获批，让中国MPM患者的一线治疗与世界接轨。

 

截至目前，CheckMate-743依然是首个且目前唯一证实，一线免疫治疗能够相比联合化疗方案显著改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。2021 ESMO发布的3年随访（最短随访时间：35.5个月）结果进一步证明5 ，无论组织学类型如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗均能为患者带来持久的生存获益，且耐受性良好。

 

CheckMate-743共纳入605名受试者，随机1：1分配至：⑴试验组：纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次），最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性；⑵对照组：以21天为周期接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗6个周期。主要终点为所有随机患者的总生存期（OS），其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。

 

CheckMate-743研究设计

 

CheckMate-743研究数据显示，随访至少3年时，虽然患者已经结束治疗约一年，但双免疫方案仍可带来持续的生存获益。在总人群中，双免疫组与化疗相比降低死亡风险27%（HR=0.73，95% CI: 0.61-0.87）；中位OS延长4个月（18.1个月 vs 14.1个月）；3年OS率双免疫组是化疗组的1.5倍(23% vs 15%)，近1/4患者超过存活3年。

 

疗效预测biomarker的探索性分析显示，炎症基因特征（CD8A、PD-L1、STAT-1、LAG-3）评分与双免疫治疗的OS存在一定相关性（高评分组更优），化疗组没有观察到相关性。尽管这些发现还有待继续探索，但仍然令人鼓舞。

 

CheckMate-743的总人群OS数据

 

陆舜教授点评：“对于晚期胸膜间皮瘤，生存期延长4个月已经足以改变标准治疗，近1/4患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年，意味着一旦获益于双免疫治疗，获益持续时间将会很长。”

 

MPM分为上皮样型和非上皮样型。非上皮样型的患者更易对化疗耐药，通常预后更差6。CheckMate-743研究发现，两类患者均能从双免疫治疗中获益，相较化疗组，非上皮样亚组的获益更加显著，中位OS延长了近10个月（18.1 vs 8.8个月），死亡风险降低了52%（HR=0.48；95%CI：0.34-0.69），3年OS率高达化疗组的5.5倍（22% vs 4%）。

 

不同组织学类型患者的OS结果

 

“双免疫方案使临床难治的非上皮样MPM的中位OS显著延长，提示免疫治疗对于这类患者可能有更大的潜力。”陆舜教授表示。

 

而上皮样患者接受双免疫治疗同样带来生存获益，中位OS为18.2个月 vs 16.7个月，死亡风险降低了15%，三年生存率达24%，也就意味着近4个患者中就有1个生存时间超过3年。

 

随访8个月后，双免疫组的PFS曲线保持在化疗组的上方，两条曲线越来越分开：1年PFS率为30% vs 25%，2年PFS率为18% vs 7%，3年PFS率为14% vs 1%，体现了双免疫治疗在延缓疾病进展方面的后劲。

 

双免疫组的疾病缓解时间更长，中位缓解持续时间（DoR）达11.6个月，而化疗组仅为6.7个月。双免疫组有更多患者达到持续缓解，其优势随着时间的延长愈加凸显：1年DoR率为48% vs 27%，2年DoR率为33% vs 8%，3年DoR率为28% vs 0%。28%患者应答开始后3年仍持续应答，持续应答的患者很有可能获得长期生存。

 

CheckMate-743的PFS、ORR和DOR

 

尽管化疗组的ORR的数值略高于双免疫组，但双免疫组得到缓解的患者更多的获得持续缓解并转化为更长的生存获益，而多年来OS一直是评估肿瘤治疗临床获益的“金标准”。PFS和DoR数据也证明免疫治疗应答患者的疗效更持久，体现免疫治疗“长拖尾”效应。

 

双免疫组和对照组的总体治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为80% vs 82%，3-4级TRAEs发生率为31% vs 32%，未观察到新的安全性信号。事后分析发现，因TRAEs终止双免疫治疗的患者依然有长期获益，并未对患者的长期获益产生负面影响：TRAEs导致停药的患者3年OS率为37%，高于全部接受双免疫治疗的随机患者的OS率（23%）。

 

治疗相关不良事件

 

因TRAEs停用双免疫治疗患者的OS

 

PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合方案分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4），CTLA-4单抗促进T细胞的激活和增殖，PD-1单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞，CTLA-4单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应，最终实现“1+1>2”的抗癌效应。CheckMate-743采用伊匹木单抗低剂量方案（1 mg/kg，q6w），既能与纳武利尤单抗产生协同作用，也不至于让毒性抵消了获益，实现了疗效和安全性的平衡。而且，在多年的跨瘤种的免疫治疗临床实践中，该方案的安全性已经得到了充分的了解和管理，并且建立了行之有效的不良反应处理方式。

 

对于有些人担心的双免疫联用的毒性也会“1+1>2”的问题，陆舜教授分析了既往发布的免疫单药、免疫联合化疗、双免疫、双免疫联合短程化疗的数据，并表示：“双免疫治疗的毒性整体可控，3-5级不良反应的发生率相比免疫联合化疗的数据低很多。”

 

CheckMate-743研究的3年随访数据进一步强化了先前的研究结果，夯实了长期获益的研究证据，支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为不可切除MPM的一线标准治疗。《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》7 中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

 

由于双免疫方案在中国还没有进入医保，部分病人支付治疗费用存在困难，为了提高用药的可及性，减轻患者负担，中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症，凡符合项目标准的恶性胸膜间皮瘤患者，可自愿提出“欧狄沃联合逸沃”治疗的援助申请。

 

根据获批的恶性胸膜间皮瘤适应症，欧狄沃按使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。

 

1）按公斤体重的治疗方案（3mg/kg，每2周一次）：采用“3+3，3+X”的援助方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内最多自付6个疗程，即可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多18次）。

 

2）按固定剂量的治疗方案（360mg，每3周一次）：采用“2+2，2+X”的援助方案。即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内，患者最多自付4次，即可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多12次）。

 

患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。

 

治疗方案为1mg/kg，每6周一次：采用“1+3”的援助方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过，自付1次后，即可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请，直至24个月或疾病进展。

 

以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，欧狄沃患者援助部分将采用“3+3，3+X”的模式，而逸沃的援助方案为“1+3”。按照O药使用剂量3mg/kg，每两周一次的方案，60kg体重的患者O药年自付费用为人民币110，652元（全年自付6次）。Y药使用剂量和周期为1mg/kg，每六周一次。目前Y药的市场价格：50mg为28，000元。60kg体重的患者Y药年自付费用为人民币56，000元（全年自付2次）。

 

对于符合援助标准的患者而言，欧狄沃联合逸沃的年自付费用有望降低到16.7万元，较上市价格最高降幅可达76%。

 

项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网（http://www.cfchina.org.cn/）及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。患者亦可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。

 

截至目前，以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的双免疫组合疗法已在5个瘤种的6项III期临床研究中显示出OS获益，包括CheckMate-743（恶性胸膜间皮瘤）、CheckMate-227和CheckMate-9LA（非小细胞肺癌）、CheckMate-067（黑色素瘤）、CheckMate-214（肾细胞癌）和CheckMate-648（食管鳞状细胞癌）。目前该方案已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和肝癌。

 

随着各项研究的推进，双免疫疗法的生存获益得以进一步证实。例如在肺癌领域，今年ASCO报道的CheckMate-227的4年随访和CheckMate-9LA的2年随访数据继续证实，相比化疗组，双免疫或双免疫+短程化疗可为晚期非小细胞肺癌患者带来持续的生存改善，无论PD-L1表达或组织学类型。2021 WCLC公布的CheckMate-9LA事后分析显示，无论患者基线是否存在脑转移，接受双免疫+短程化疗都能实现更多的疗效与生存获益。“参与纳武利尤单抗和伊匹木单抗早期研究的学者在2018年被授予了诺贝尔生理学或医学奖，双免疫的协同机制已经很确定。未来希望双免疫方案在不同瘤种中有更多探索，并进一步在中国人群开展更多研究。”陆舜教授表达了对双免疫未来发展的期待。

 

在中国，一线双免疫方案首先在胸膜间皮瘤中获批适应证，建立了新的治疗标准以及未来开展新探索的治疗基础，丰富了医患的治疗选择。目前国内双免疫疗法在肺癌治疗中的探索也在进行中，期待更多适应症能够尽快在中国获批，为癌症患者带来“去化疗”或“少化疗”的一线选择，让患者有机会在生活质量更高、副作用更少的情况下实现长期生存，改善总体预后。

 

参考文献

1. 唐善卫， 等. 恶性胸膜间皮瘤治疗的研究进展. 癌症进展. 2019，17(11): 1245-1250

2. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

3. Daniel H Sterman， et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate.

4. American Cancer Society 2010-2016.

5. ESMO 2021， LBA65.

6. Daniel H Sterman， et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate.

7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)