编者按：肿瘤免疫治疗是指通过激活或者增强免疫反应来控制和杀伤肿瘤细胞，现已经成为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。在刚刚结束的第十八届全国肝癌学术会议（NLCC）上，来自南方医院的陈锦章教授分享了双免疫联合治疗的作用机制及最新的临床研究进展。

 

要理解肿瘤免疫治疗的基本原理，首先需要掌握两个概念。第一个概念是“肿瘤免疫监视”：肿瘤细胞的出现是一个相对高频率的事件，但在正常情况下可被免疫系统清除。然而，当免疫系统受到损伤时，肿瘤细胞可能会逃脱机体（主要由淋巴细胞负责监视）的免疫监视，进而快速增殖。

 

第二个概念是“肿瘤免疫编辑”：机体免疫系统起着双重作用，一方面可以抑制肿瘤，另一方面又可以协助肿瘤的发生发展。通过肿瘤细胞、免疫细胞与肿瘤微环境持续不断地相互作用，肿瘤与免疫系统之间的关系经历三个连续的阶段：消除阶段、平衡阶段与逃逸阶段。肿瘤细胞能够利用多种机制和途径实现免疫编辑，如阻断CD8+T细胞和NK细胞对其识别和杀伤，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、 树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞（Treg）聚集、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面。

 

基于上述的肿瘤免疫理论，目前研究人员摸索出了四种主要的肿瘤免疫治疗方法，包括：免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。

 

T细胞的活化是一个多步骤的过程：首先由TCR识别抗原多肽-MHC复合物产生初级激活信号，然后T细胞表面的CD28与抗原呈递细胞（APC）表面的B7-1( CD80) /B7-2( CD86) 配体发生相互作用，产生二级共刺激信号传递到T细胞来完全活化T细胞。T细胞的活化也能够被负向调控的分子所抑制，而这些抑制T细胞活化的分子被称为免疫检查点。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。而免疫检查点抑制剂治疗就是利用抗体阻断免疫检查点受体与对应蛋白的结合，以达到重新活化T细胞，杀伤肿瘤细胞。目前已报道的免疫检查点有CTLA-4，PD1/PD-L1，LAG-3，TIM-3 和TIGIT等，而其中取得良好的临床治疗效果，并已获得美国FDA批准上市的是CTLA-4 和 PD1/ PD-L1。

 

 

参考Nivolumab（PD-1抗体）联合Ipilimumab（CTLA-4抗体）系列研究的经验，使用单剂、高剂量的抗CTLA-4策略可以改善包括肝癌（HCC）在内的多种肿瘤的预后，但数据显示，高剂量的Ipilimumab在第二次给药后毒性增加，提示减少给药次数可提高其安全性。

 

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期注册临床试验，旨在评估不同剂量Tremelimumab（CTLA-4抗体，简称T）联合Durvalumab（PD-L1抗体，简称D）、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期HCC患者的安全性和有效性。截至2020年2月28日，共纳入了332例经索拉非尼治疗进展或不耐受或拒绝索拉非尼治疗、既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期HCC患者，随机分成4组：T300+D组（n=75例），单药D组（n=104例），单药T组（n=69例）和T75+D组（n=84例）。

 

研究结果显示：所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，仅使用1个疗程的T药300 mg + D药1500 mg方案后序贯D药1500 mg，即获得长达18.73个月的中位OS [95%CI：10.78~27.27]和24% ORR（RECIST v1.1）。T300+D组mDOR尚未达到，其余3组mDOR均超过了11个月。

 

在不良事件方面，双免治疗组3或4级TRAE为37.8%，低于单T治疗组。该研究结果提示T300+D对比索拉非尼可以显著改善患者OS；该组合显示出良好的安全性，不会增加严重的肝毒性。

 

值得特别指出的是，在T300+D的诱导下，患者血液中与治疗缓解相关的CD8+淋巴细胞急剧扩增，并与治疗的ORR和OS的改善具有相关性，进一步支持了III期 HIMALAYA单次高剂量Treme给药形式。

 

综上所述，有效的抗肿瘤免疫反应取决于肿瘤免疫周期的多个步骤，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物联合治疗在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用，协同增效。因此，双免组合疗法是目前肿瘤免疫疗法中非常值得期待的一个重要发展方向。

 

专家简介

 

 

陈锦章教授

 

南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心 副主任医师 硕士生导师

 

广东省基层医药学会肝癌防治专委会  副主任委员

 

广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会  副主任委员

 

广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会  副主任委员

 

中国研究型医院学会肝病专业委员会  常委

 

中国医师协会肝癌专业委员会  委员

 

广东省医学会肝癌分会  委员

 

主要从事肝胆胰肿瘤的临床及科研工作，擅长肝脏肿瘤消融、肝癌的多学科综合治疗。

 

承担广东省自然科学基金面上项目2项

 

在Cancer Commun、Front Immunol、Ann Transl Med等期刊发表科研论文多篇