第44届圣安东尼奥乳腺癌大会（2021 SABCS）已圆满落幕，本次会议上一篇大会发言引起了与会者的浓厚兴趣：Ⅲ期临床研究（EMERALD研究 ，NCT03778931）——艾拉司群（Elacestrant，口服选择性雌激素受体降解剂，SERD）对比由研究者选择的内分泌单药，用于治疗既往经CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的研究结果出炉（摘要号：GS2-02）。
编者按：第44届圣安东尼奥乳腺癌大会（2021 SABCS）已圆满落幕，本次会议上一篇大会发言引起了与会者的浓厚兴趣：Ⅲ期临床研究（EMERALD研究 ，NCT03778931）——艾拉司群（Elacestrant，口服选择性雌激素受体降解剂，SERD）对比由研究者选择的内分泌单药，用于治疗既往经CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的研究结果出炉（摘要号：GS2-02）。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授对该研究进行解读和点评。
研究简介
目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已是ER+/HER2-晚期乳腺癌的优选治疗方案。但殊途同归，大部分患者最终将出现疾病进展。艾拉司群作为一种口服SERD药物，在临床前研究及纳入既往经氟维司群、CDK4/6抑制剂治疗和ESR1突变的ER+晚期乳腺癌患者的Ⅰ 期临床研究中都表现出良好的抗肿瘤活性（Bardia JCO 2021）。
本项是国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，纳入了既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展且晚期阶段接受1-2线内分泌治疗和1线内化疗的绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者，按1：1随机分为艾拉司群组（每日口服400mg）或标准治疗组（研究者任意选择氟维司群或AI）。分层因素包括ESR1突变、既往接受氟维司群治疗和内脏转移。主要研究终点包括：ESR1突变人群和总人群的PFS（盲态独立评审委员会）；次要研究终点包括：总生存，安全性，耐受性，生活质量。使用truncated Hochberg方法检验，统计显著性设定为双侧0.0475。
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研究结果显示，2019.02至2020.10入组477名患者（包含228名ESR1突变人群），艾拉司群组和标准治疗组的人数分别为239名和238名。两组患者的基线人口学特征和疾病特征比较均衡：中位年龄为63岁 vs 63.5岁、既往两线治疗为 46% vs 40.8% 、两组患者均接受过CDK4/6抑制剂的治疗。
主要研究终点：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018），ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。
各关键预设亚组（内脏转移、既往治疗线数、既往接受氟维司群治疗等）与总体结果趋于一致。艾拉司群组对比标准治疗组的总人群12个月无进展生存率为22.32%（95% CI：15.24%～29.40%）vs 9.42%（95% CI：4.02%～14.81%），艾拉司群组对比标准治疗组的ESR1突变人群12个月无进展生存率为26.76%（95% CI：16.17%～37.36%）vs 8.19%（95% CI：1.26%～ 15.12%）。预设的中期OS分析显示艾拉司群组在总人群（HR=0.751 [95% CI: 0.542～1.038]；P=0.0821）和ESR1突变人群（HR=0.592 [95% CI：0.361～0.958]；P=0.0325)均占优势。最终OS分析结果预计将在2022年出炉。
艾拉司群组与标准治疗组的主要（＞10%）治疗相关的不良事件包括：恶心 （25.3% vs 8.7%)， 呕吐（11% vs 2.6%)和乏力（11% vs 7.9%)， 绝大部分不良反应为1或2级。两组治疗中断的不良事件发生率分别为6.3%和4.4%。3级及以上的不良事件发生率分别为7.2%和3.1%，主要为恶心（2.1% vs 0.9%）。两组均无治疗相关的死亡事件发生。
研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期2-3线的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。
专家点评
激素受体阳性乳腺癌患者占比达全部乳腺癌的60%～70%，内分泌治疗占主导地位。随着CDK4/6抑制剂的问世，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗给激素受体阳性晚期乳腺癌带来的更长PFS和OS，已经成为激素受体晚期乳腺癌的优选治疗。但随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的应用，同样也带来一些临床困惑，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后如何进行选择？目前临床实践常会选择mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等靶向联合内分泌治疗，但实际上临床证据级别不足。
本次SABCS会议首次报道的口服SERD药物艾拉司群的EMERALD Ⅲ期研究出炉正逢时节，结果显示出良好的临床疗效和安全性。全组针对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的二、三线激素受体阳性晚期乳腺癌患者取得疾病进展或死亡风险的下降，特别是对ESR1突变人群同样取得与总人群一致的阳性结果，对临床实践也算是给了一支强心剂，即除了既往CDK4/6抑制剂进展的患者获益之外，如果ESR1突变的患者，临床受益可能更加突出，因此有理由相信SERD口服药物艾拉司群定会占据HR+晚期乳腺癌，特别是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后人群的一席之地。但也应看到在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中艾拉司群对既往接受过氟维司群的患者仍然有效，本次Ⅲ期研究中也存在既往使用氟维司群进展后的入组患者，但未见详细论述，只能期待论文发表后的详细解读。
总之，作为新型口服SERD药物艾拉司群，具备口服方便、安全可靠的先决条件，初步Ⅲ期临床研究结果值得临床医生的更多期待。
专家简介
佟仲生
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任
主任医师、研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组副组长
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员
天津医学会肿瘤学分会委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
专家简介
王昊天
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主治医师
肿瘤学博士 讲师
主要从事乳腺恶性肿瘤的诊断及药物综合治疗
第一作者身份发表SCI及中华系列期刊论文6篇
参与负责国家自然科学基金1项，省部级课题1项
京公网安备 11010502033352号