2021年即将过去，乳腺癌治疗领域的更新也层出不穷。三阴性乳腺癌（TNBC）由于没有理想的治疗靶点，患者预后较差，仍有巨大未满足的临床需求。如何为TNBC患者寻找有效的治疗方法，成为多年来乳腺癌研究领域持续的热点。在即将过去的2021年，TNBC领域有哪些重大研究进展，《肿瘤瞭望》特邀青岛大学附属医院王海波教授，为大家全面复盘和思考。

 

 

化疗方面，PATTERN研究紫杉醇+卡铂方案（6个周期）与标准剂量环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶（3个周期）序贯多西紫杉醇（3个周期）方案的疗效差异，与CEF-T方案相比，Pcb组5年的DFS提高了6.2%(86.5% vs 80.3%， HR=0.65， P=0.03)，进一步明确了含铂方案辅助治疗的地位。SYSUCC-001研究则采用辅助卡培他滨节拍化疗，该研究旨在评估可手术三阴性乳腺癌经标准治疗后进行卡培他滨维持治疗的疗效和安全性。卡培他滨组的 5 年 DFS相比观察组有显著的改善（82.3% vs 73%， HR = 0.64， P=0.027)。NeoCART研究探讨了去蒽环TCb新辅助治疗，患者接受6周期多西他赛+卡铂的新辅助化疗，病理完全缓解率（pCR）为61.4%，比此前的标准方案，即4周期EC序贯4周期多西他赛提高了22.8%（OR=2.52，P=0.033），为三阴型乳腺癌新辅助治疗提供了一种新的有效安全的化疗方案。这些中国原创研究被2022版NCCN指南录入[1]，标志着中国学者对国际TNBC临床实践的积极影响。

 

在靶向治疗领域，OlympiA研究证实，在gBRCAm、HER2阴性早期乳腺癌标准化疗后，接受一年的奥拉帕利延长辅助治疗，可较安慰剂显著提高3年iDFS率（85.9% vs 77.1%，HR 0.58，P＜0.001），其中TNBC患者的浸润性疾病或死亡风险可降低44%（86.1% vs 76.9%，HR 0.56），借助这项研究，2021年11月奥拉帕利获得FDA优先审评资格，但国内获批的时间尚不明确。此外，早期乳腺癌检测层面，既往没有BRCAm相关的药物获批，检测价格高，技术复杂等因素，限制了BRCAm检测的普及。

 

在免疫治疗领域，2021年7月份，基于KEYNOTE-522研究结果，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗、用于高危的早期TNBC辅助强化治疗。该研究入组患者为T1c N1-2或T2-4 N0-2的TNBC，术前新辅助接受帕博利珠单抗（200mg/Q3W）或安慰剂联合4个周期PCb序贯4个周期EC，术后接受9个周期帕博利珠单抗或安慰剂的辅助治疗。主要终点是pCR率和EFS。结果显示：免疫治疗组相较于化疗组的pCR率（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）和3年EFS率（84.5% vs 76.8%，HR 0.63）均有显著改善[3]。值得关注的是，对于新辅助治疗后达到pCR的患者，帕博利珠单抗用于强化辅助治疗的3年EFS率仅提高1.9%（94.4% vs 92.5%）；对于non-pCR，即新辅助后残存病灶、存在高危复发的患者，帕博利珠单抗强化辅助治疗的3年EFS率为67.4%，表明non-pCR患者的辅助强化依需要进一步探索。SASCIA（NCT04595565）研究是一项国际多中心Ⅲ期研究[4]，将探讨8个疗程的戈沙妥珠单抗对比医生所选化疗（卡培他滨、卡铂、顺铂）用于新辅助治疗后non-pCR、有残存病灶HER2阴性乳腺癌患者的辅助强化治疗，该研究已经于2020年10月启动，预计入组1200例患者，主要终点为iDFS。也期待这项研究未来能够给患者带来显著获益。

 

 

在晚期TNBC领域，随着2021年一系列数据的公布，PD-1/L1免疫治疗、PARPi靶向治疗、Trop-2抗体偶联药物等创新疗法打破了多年来化疗一枝独秀的局面。在OlympiAD研究中，奥拉帕利对比化疗用于HER2阴性、gBRCAm患者，可显著改善PFS（7.0 vs 4.2个月，HR 0.58），其中TNBC亚组患者PFS也有显著获益（HR 0.43）；在OS方面，总体人群（19.3 vs 17.1个月，HR 0.90）和TNBC亚组（HR 0.93）患者均无显著获益，但总体人群中一线治疗亚组OS获益明显（22.6 vs 14.7个月，HR 0.51）[5-6]。IMpassion130是首个证实免疫治疗在TNBC一线治疗中有生存获益的III期研究，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性TNBC患者，可相较于单独白蛋白紫杉醇可显著延长患者PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.002），OS也显示了获益趋势，死亡风险可降低29%（25.0 vs 18.0个月，HR 0.71）[7-8]。类似设计的IMpassion131研究却显示了不同的结果，阿替利珠单抗+紫杉醇相较于单独紫杉醇并不能改善PD-L1阳性TNBC患者PFS（6.0 vs 5.7个月，HR 0.82，P=0.20）和OS（22.1 vs 28.3个月，HR 1.11）[9]。鉴于两项研究结果的差异，企业主动向FDA申请撤回TNBC治疗适应症，PD-L1免疫检查点抑制剂在TNBC中的获益尚不明确。今年ESMO大会更新报道的KEYNOTE-355研究再次点燃了晚期TNBC免疫治疗的希望，该研究设置了双重研究终点（不同PD-L1表达水平患者及ITT人群的PFS和OS），结果显示，在CPS≥1人群及ITT患者中的获益未达统计学差异，但帕博利珠单抗+化疗可相较化疗显著改善CPS≥10患者的PFS（9.7 vs 5.6个月，HR 0.65，P=0.0012）和OS（23.0 vs 16.1个月，HR 0.73）[10-11]。值得关注的是，对于疾病快速进展，即DFI（disease free interval）小于12个月的患者，该研究并未显示治疗获益，在刚刚结束的SABCS会议中，Hope S. Rugo教授也提出了DFI小于12个月的治疗分层理念，所以，免疫治疗之路仍需继续探索。

 

ADC治疗方面，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗在后线治疗取得积极结果后，也将进一步探索一线治疗的应用。例如，Saci-IO TNBC（NCT04468061）[12]是一项评价戈沙妥珠单抗±帕博利珠单抗用于mTNBC一线治疗的II期研究，该研究已经于2020年7月启动；此外，同为Trop-2 ADC的datopotamab deruxtecan （DS-1062，Dato-DXd）也开展了相关研究，BEGONIA研究是一项开放标签、多臂、IB/II期研究，其中队列7将评价度伐利尤单抗+datopotamab deruxtecan用于mTNBC一线治疗的疗效。Trop-2 ADC联合免疫治疗在mTNBC一线治疗中能否取得更大突破，结果令人充满期待。

 

 

在晚期TNBC二线治疗领域，艾立布林、优替德隆等新型化药为临床提供了新的化疗选择，STUDY-301研究显示，相较于卡培他滨，艾立布林可使mTNBC亚组患者OS延长5个月（14.4 vs 9.4个月，HR 0.702）[13]；BG01-1323L研究则提示虽然总体人群（mTNBC约占20%）中，优替德隆可相较于卡培他滨延长患者OS（19.8 vs 16个月，HR=0.75，P=0.0142），但mTNBC亚组患者并无获益（HR 1.19，P=0.5070）[14]。此外，化疗、PARPi、PD-1/L1 ICI单药或联合用药的最佳顺序仍不确定，这些治疗均为二线及以后的可选方案。

 

2021年的国际舞台上，Trop2 ADC戈沙妥珠单抗成为TNBC二线治疗的一颗新星。III期ASCENT研究[15]已证实，戈沙妥珠单抗治疗≥2线非脑转移mTNBC，可相较化疗显著延长患者PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48）。鉴于显著的疗效，该研究被独立数据监测委员会（IDMC）提前终止。值得注意的是在ASCENT研究亚组分析中，DFI≤12个月的患者也有显著的PFS（5.7 vs 1.5个月，HR 0.41）和OS（10.9 vs 4.9个月，HR 0.51）改善[16]。戈沙妥珠单抗的安全性也表现良好，其停药率（5% vs 5%）和减药率接近甚至低于化疗组（22% vs 26%）。SABCS大会上更新的生活质量结果显示，无论应答状态如何，接受戈沙妥珠单抗患者的HRQoL变化趋势均优于化疗组患者，不良反应并未对总体生活质量或功能产生负面影响^[17]。

 

 

纵览国内外各大指南，靶向、免疫治疗已经进入早期辅助治疗领域，而晚期TNBC解救治疗则形成了靶向、免疫、化疗、Trop-2 ADC百花齐放的格局。上述研究提供的循证医学证据，深刻影响了这一年中的国内外各大指南TNBC领域的更新变化。

 

最近公布的NCCN 2022 v1版[1]：①在早期领域，TNBC术后辅助治疗方案修改为卡培他滨（6～8个周期）或奥拉帕利1年（存在种系BRCA1/2突变）或帕博利珠单抗（如果术前用过帕博利珠单抗）；②在晚期领域，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案以及VEGFR抑制剂贝伐珠单抗被剔除；戈沙妥珠单抗作为治疗优选，推荐用于既往接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的mTNBC患者。除此以外，2021年，包括ASCO HER2-晚期乳腺癌化疗和靶向治疗指南、ESMO-MBC指南、ABC6专家共识大会，均推荐将Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗作为晚期TNBC二线的优选治疗[18-20]。

 

国内指南方面，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》对TNBC的治疗推荐进行了清晰的分层指导，对于缺乏明确靶点的患者，紫杉、蒽环及其他化疗方案仍是患者的主要选择；对于有明确靶点的患者则可以提供相应的精准治疗，比如PD-L1 CPS≥10的患者可给予抗PD-1+化疗，携带gBRCAm患者可给予PARPi治疗；戈沙妥珠单抗推荐用于2线及以上治疗，无需常规检测Trop-2。今年初更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》，在TNBC解救治疗推荐中，除了对脂质体紫杉醇、艾立布林、白蛋白紫杉醇、优替德隆+卡培他滨等化疗的证据等级做出调整，也增加了奥拉帕利、PD-1/L1抑制剂的推荐。

 

综上所述，随着精准医学的快速发展，从化疗时代，开始迈进免疫、靶向治疗时代，而Trop-2 ADC引领的抗体药物偶联物时代也即将打开另一个崭新的纪元。2021年，三阴性乳腺癌诊疗领域收获了很多进展和希望，我们期待这些令人鼓舞的创新疗法，能够在新的一年继续开花结果，为更多TNBC患者提供延长生存、提高生活质量，甚至获得治愈的希望。

 

参考文献：

 

[1]NCCN clinical practice guidelines in oncology. breast cancer version 1.2022—november 24，2021

 

[2]Tutt ANJ， Garber JE， Kaufman B， et al. Adjuvant olaparib for patients with brca1- or brca2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405.

 

[3]1812 - KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment， followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC).ESMO 2021

 

[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04595565

 

[5]Robson M， Im SA， Senkus E， et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline brca mutation [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17 ):1700]. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.

 

[6]Robson ME， Tung N， Conte P， et al. Olympiad final overall survival and tolerability results: olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline brca mutation and her2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566.

 

[7]Schmid P， Rugo HS， Adams S， et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable， locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44-59.

 

[8]Schmid P， Adams S， Rugo HS， et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.  

 

[9]Miles D， Gligorov J， André F， et al. Primary results from IMpassion131， a double-blind， placebo-controlled， randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):994-1004.

 

[10]LBA16 - KEYNOTE-355: Final results from a randomized， double-blind phase III study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic TNBC.ESMO 2021

 

[11]Cortes J， Cescon DW， Rugo HS， et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised， placebo-controlled， double-blind， phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.

 

[12]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04468061?cond=Saci-IO&draw=2&rank=1

 

[13]Yuan P， Hu X， Sun T， et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019;112:57-65.

 

[14]Xu B， Sun T， Zhang Q， et al. Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated， anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase III randomised controlled trial. Ann Oncol. 2021;32(2):218-228.

 

[15]Bardia A， Hurvitz SA， Tolaney SM， et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.

 

[16]JCO 39， no. 15_suppl (May 20， 2021) 1080-1080

 

[17]P5-16-01:Assessment of health-related quality of life by clinical response from the phase 3 ASCENT study in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)..SABCS 2021

 

[18]Moy B， Rumble RB， Come SE， et al. Chemotherapy and targeted therapy for patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer that is either endocrine-pretreated or hormone receptor-negative: ASCO guideline update [published online ahead of print， 2021 Jul 29]. J Clin Oncol. 2021;JCO2101374.

 

[19]Gennari A， André F， Barrios CH， et al. ESMO clinical practice guideline for the diagnosis， staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475-1495.

 

[20]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.

 

专家简介

 

王海波

 

教授  博士生导师

 

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心  主任

 

青岛大学实体肿瘤临床转化研究院  院长

 

中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会 副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员

 

中国医师协会乳腺专业培训专家委员会 常务委员

 

中国医师协会微无创委员会乳腺分会 副主任委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病分会 常务委员

 

中国医学促进会乳腺整形分会 常务委员

 

山东省康复医学会乳腺疾病分会 主任委员

 

山东省医学会乳腺多学科协作分会 副主任委员