编者按：晚期尿路上皮癌的治疗已经从单一的化疗时代，进入了化疗、免疫、靶向治疗百花齐放的新纪元，但患者仍有巨大未满足的临床需求。SG等抗体药物偶联物的研发问世，为尿路上皮癌患者延长生存，添了一把希望的火种，或将开启一个崭新的治疗时代。在2021年里，晚期尿路上皮癌ADC治疗领域有哪些重要进展？《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院何志嵩教授为您解析如下。

 

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）包括上尿路上皮癌和下尿路上皮癌（其中膀胱癌约占所有UC的90~95%），是最常见的泌尿生殖系恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN数据，2020年全球的新发膀胱癌病例数达57.3万，位居最常见恶性肿瘤前十位；其中中国2020年新发膀胱癌患者8.57万例，发病率居所有恶性肿瘤的第十三位^[1，2]。

 

晚期UC患者预后较差，以铂类为主的化疗仅能带来约14~15个月的OS^[3]，且临床中有近三分之一的患者对铂类不耐受。多个PD-1/L1免疫检查点抑制剂的获批，使得晚期UC患者有了新的治疗选择，尽管免疫治疗能够部分改善患者的生存获益，但并且经过化疗、免疫治疗失败的患者，后线治疗选择有限、疗效也差强人意。因此，亟需研发新的治疗药物以满足UC患者巨大的治疗需求。

 

近年来，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的问世为UC患者带来新的治疗希望。ADC是通过连接子将高特异性的单克隆抗体与高抗肿瘤活性的小分子细胞毒药物结合在一起，从而达到靶向、增效、减毒的抗肿瘤效果。由于靶点/抗体、连接位点/连接子、载荷药物的差异，不同ADC的疗效、毒性有所差异。2021年，在ADC研发赛道上涌现了多款创新药物，为晚期UC患者提供了新的治疗选择。

 

 

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤中呈过表达，是肿瘤靶向治疗的理想候选靶点。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是全球首款创新（first-in-class）的Trop-2 ADC，也是首个FDA批准用于UC治疗的Trop-2 ADC。该药物是由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7与细胞毒性小分子药物SN-38通过CL2A连接而成。在SG的药物结构中：①Trop-2在晚期UC的中高表达率最高可达94.6%^[4]，是理想的作用靶点；② 可水解的链接子CL2A具有良好的稳定性，并可依赖酸性环境进行裂解；③载荷药物SN-38则是一种伊立替康盐酸盐的生物活性代谢物，但其对DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊利替康的100-1000倍，而且SN-38具有很强的膜穿透性，可释放并扩散至邻近肿瘤细胞，发挥强大胞内和胞外“旁观者效应”，交叉耐药性低。

 

在多中心、单臂Ⅰ/Ⅱ期篮子试验IMMU-132-01中，对于既往接受过≥1线系统治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者（n=45），SG的ORR和临床获益率（CBR）分别为28.9%和44.4%，mPFS和mOS分别为6.8个月和16.8个月^[5]，显示了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

 

TROPHY-U-01是一项针对mUC的多队列Ⅱ期研究，其中队列1纳入了113例经铂类化疗或免疫治疗失败的mUC患者，这些患者的基线情况较差，72%的患者ECOG评分为1，50%的患者既往接受过≥3线治疗，多数患者存在内脏转移（80%）或至少1个Bellmunt风险因素（87%）。2021年发表于JCO杂志的最新结果显示，SG的ORR和CBR分别为27%和37%，mDOR为7.2个月，mPFS和mOS分别为5.4个月和10.9个月^[6]；2021年ESMO报道的探索性分析则显示Trop-2中表达和高表达的OS获益是一致的（11.4 vs 11.5个月；低表达例数较少尚不能评估）^[4]。

 

SG的药物安全性也表现良好，在TROPHY-U-01队列1中，SG的常见≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症（35%）、白细胞减少症（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%），这些不良反应在大多数抗肿瘤药物中很常见，临床处理简单、可控，对患者的依从性影响较小（停药率为6%）^[5]；而其他不良事件，如皮疹、间质性肺病、眼毒性、外周神经毒性等，在SG治疗中则非常少见。

 

基于TROPHY-U-01队列1单臂研究良好的疗效和安全性，SG已经于2021年4月13日获得FDA加速批准用于先前接受过含铂化疗以及PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或mUC患者。在2021年EAU指南中，强烈推荐为铂类和免疫治疗进展的患者，在临床试验中提供SG等新型ADC药物治疗^[8]。

 

 

Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在膀胱癌中大约有60%为中度或强度表达^[9]。enfortumab vedotin（EV）是另一款获FDA批准用于治疗晚期或mUC的ADC，其主要由靶向于Nectin-4的人IgG1单克隆抗体与细胞毒制剂MMAE通过mc-vc-PABC连接而成。Ⅱ期EV-201研究提示，对于经化疗和免疫治疗失败mUC患者，EV的ORR为44%^[10]。2021年ASCO-GU和NEJM杂志同步报道的Ⅲ期EV-301研究结果显示，EV治疗组的ORR为40.6%，死亡风险相较于化疗组显著降低30%（12.88 vs 8.97，HR 0.7）[^11-12]。EV-301与TROPHY-U-01入组患者的基线情况略有差异，EV-301研究中大多数（87%）患者既往接受过1-2线治疗，77.7%存在内脏转移，60%的患者ECOG评分为1。

 

在不良反应方面，EV的≥3级TRAE率为51.4%，其中常见的≥3级TRAE是斑丘疹（7.4%）、疲劳（6.4%）、中性粒细胞计数降低（6.1%）、中性粒细胞减少（4.7%）、腹泻（3.4%）、周围感觉神经病变（3.0%）等；治疗相关不良事件导致的减量、治疗中断和停药率分别为32.4%、51.0%、13.5%^[11]。

 

 

HER-2是由ERBB2基因编码的蛋白质，在晚期UC中约有50%的患者肿瘤存在ERBB2扩增， ^[12]。纬迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）是由我国自主研发的人源化HER-2 ADC，已经获得国家药监局和FDA的突破性疗法认定。2021年发表在Clin Cancer Res杂志的Ⅱ期RC48-C005研究中[13]，RC48用于既往化疗失败后的HER2阳性晚期UC患者治疗，ORR为51.2%，mPFS和mOS分别为6.9个月和13.9个月。从基线情况来看，该研究中经过≥2线治疗的患者比例为27.9%，且仅限于HER2阳性表达患者，HER2在膀胱癌中的阳性表达率约为32%。

 

RC48最常报告的TRAE是感觉减退（60.5%）、脱发（55.8%）和白细胞减少（55.8%）；3级TRAE发生率为58%，包括感觉减退（23.3%）和中性粒细胞减少（14.0%）；11例患者（25.6%）因TRAE而停止治疗，最常见导致停药的TRAE是感觉减退（16.3%）^[13]。

 

 

综上所述，SG、EV、RC48为晚期UC患者带来新的ADC治疗选择，但不同ADC药物的试验进程、获批进度有所差异，靶向Trop-2的SG、靶向Nectin-4的EV已经获得FDA的UC相关适应症批准，前者的Ⅲ期确证性TROPiCS-04试验正在进行中，后者今年报道了Ⅲ期EV-301研究的阳性结果；靶向HER2的RC48获得了国内外的突破性疗法认证，但目前同样仅有Ⅱ期试验报道。三种ADC显示出不同的ORR、PFS和OS数据，我们需要理性看待这些结果的差异，比如患者基线特征和肿瘤负荷不同，SG的Trophy-U-01中50%患者既往接受3线以及上治疗，EV-301研究中87%患者既往接受1-2线治疗，而纬迪西妥单抗除了仅靶向HER2阳性患者外，72%患者既往只接受1线治疗；不良事件谱不同，由于靶点、载药的差异，SG的不良反应以中性粒细胞减少和腹泻为主，EV以皮肤反应和周围神经病变为主，RC48以周围神经病变和中性粒细胞减少为常见；停药率方面，SG停药率为6%，EV为13.5%，RC48为25.6%。此外，ADC类药物的联合治疗，如与靶向、免疫治疗联合应用的研究也将陆续开展。这些研究结果令人充满期待，或将为ADC治疗UC患者提供有力的循证医学证据。

 

2021年，晚期尿路上皮癌拉开以ADC为重要治疗手段的序幕，希望这些令人鼓舞的创新疗法，能够在新的一年继续开花结果，为更多尿路上皮癌患者带来延长生存、提高生活质量、甚至是治愈的希望。

 

参考文献：

 

[1]https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-map?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_items=10&group_cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1&projection=globe&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0&show_ranking=0&rotate=%255B10%252C0%255D

 

[2]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

 

[3]von der Maase H， Sengelov L， Roberts JT， et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin， with methotrexate， vinblastine， doxorubicin， plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602-4608.

 

[4]Yohann Loriot，et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021

 

[5]ST Tagawa，et al.Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study.ASCO-GU 2019.

 

[6]Tagawa ST， Balar AV， Petrylak DP， et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.

 

[7]DP Petrylak， et al. Early results of TROPHY-U-01 Cohort 2: Sacituzumab govitecan (SG) in platinum-ineligible patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after prior checkpoint inhibitor (CPI) therapy.ASCO 2020

 

[8]EAU Guidelines on Muscle-Invasive and Metastatic Bladder Cancer (2021 v2).

 

[9]Heath EI， Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.

 

[10]Rosenberg JE， O’Donnell PH， Balar AV， et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol. 2019;37(29):2592-2600.

 

[11]Powles T， Rosenberg JE， Sonpavde GP， et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125-1135. 

 

[12]Madison RW， Gupta SV， Elamin YY， et al. Urothelial cancer harbours EGFR and HER2 amplifications and exon 20 insertions. BJU Int. 2020;125(5):739-746. 

 

[13]Sheng X， Yan X， Wang L， et al. Open-label， Multicenter， Phase II Study of RC48-ADC， a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate， in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(1):43-51.

 

专家简介

 

 

何志嵩教授

 

主任医师  博士生导师

 

北京大学第一医院泌尿外科主任

 

北京大学泌尿外科研究所副所长

 

中国临床肿瘤学会理事会理事

 

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员

 

中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委

 

中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员

 

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主委等