当前，在HER2+乳腺癌治疗领域，临床亟待解决的一大难题就是确定HER2+转移性乳腺癌者耐药的驱动基因和信号通路，从而逆转耐药在进展期乳腺癌中实现精准治疗，最大可能延长患者生存时间。2021年SABCS大会，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Ferraro博士带来了一项通过基因组分析确定抗HER2耐药复发相关通路变化和新的治疗漏洞的分析报告（摘要号：GS3-03）。该项研究试图通过分析大量具有基因组和临床信息的HER2阳性乳腺癌样本来阐明抗HER2治疗耐药的机制。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该项研究进行了介绍和点评，以飨读者。
编者按：当前，在HER2+乳腺癌治疗领域，临床亟待解决的一大难题就是确定HER2+转移性乳腺癌者耐药的驱动基因和信号通路，从而逆转耐药在进展期乳腺癌中实现精准治疗，最大可能延长患者生存时间。2021年SABCS大会，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Ferraro博士带来了一项通过基因组分析确定抗HER2耐药复发相关通路变化和新的治疗漏洞的分析报告（摘要号：GS3-03）。该项研究试图通过分析大量具有基因组和临床信息的HER2阳性乳腺癌样本来阐明抗HER2治疗耐药的机制。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该项研究进行了介绍和点评，以飨读者。
研究简介
研究背景：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI、ADC以及大量新型等靶向药物，大幅度地提升了HER2+转移性乳腺癌患者预后。然而，纷繁复杂的HER2靶向治疗药物耐药机制使得仍然有一部分患者会在标准治疗后复发和快速疾病进展。为了确定和预防疾病进展的选择性策略，研究者通过对有大量基因组和临床信息的HER2+乳腺癌队列进行分析，深层肿瘤测序有助于阐明耐药的分子机制，并提出可能的治疗方案。
研究方法：研究者使用MSK-IMPACT方法对2014年4月至2021年2月之间HER2阳性进展期乳腺癌患者进行前瞻性临床肿瘤测序。根据ASCO/CAP指南定义临床HER2阳性。用Cox比例风险模型确定基因组改变与使用一线治疗方案曲妥珠+帕妥珠+紫杉类（THP）乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）之间的关系。生存分析中只包括治疗前已进行肿瘤样本测序的患者。使用shRNA和CRISPR/Cas9对HER2+乳腺癌细胞系中发现的反复突变的基因进行建模，并通过体外增殖代谢和克隆形成能力分析来评估这些基因对HER2靶向治疗的敏感性。
研究结果：共分析了733例HER2+原发性肿瘤（n=385）和转移性肿瘤（n=348）。
（1）在30%的肿瘤样本中发现PIK3CA突变。12.8%的肿瘤样本中观察到涉及MAPK通路的致病性激活改变。其中最常见的是NF1缺失、ERBB2和Ras激活突变。转移性肿瘤的MAPK通路改变的比例（16.6%）要显著高于未经治疗的原发性肿瘤（9.8%，p=0.020）。
（2）对145名临床晚期的一线THP治疗前已进行肿瘤样本测序的HER2+乳腺癌患者的分析发现，20%（29/145）没有通过二代测序检测到基因组ERBB2扩增者显示出更差的生存获益（中位PFS分别为9.4个月[95%CI：5.5～19]和23个月[95%CI：17～30]；p=0.015）。PIK3CA突变也与较短的PFS相关（突变型：13个月[95%CI：7.7～18]与野生型：23个月[95%CI：17～16]，p=0.0013）。与其他人群相比（中位PFS 21个月；95%CI：17～30；p=0.01），MAPK突变会导致PFS的降低（中位PFS 9.9个月；95%CI：5.5～17）。在校正雌激素受体状态、PIK3CA/AKT1/PTEN突变和基因组ERBB2扩增的多因素分析中，MAPK通路改变与预后不良有独立的相关性（HR：2.25；95%CI：1.29～3.93；多变量p=0.0043）。
（3）为了确定MAPK通路改变在抗HER2治疗耐药机制中的决定性作用，研究者在一组HER2+的乳腺癌细胞系中敲除了NF1的表达或增强突变的KRAS或BRAF的表达。在体外和体内实验中，MAPK通路改变的细胞株均对FDA批准的抗HER2药物表现出耐药性。
研究结论：对抗HER2治疗耐药机制的临床基因组学分析表明：（1）HER2+转移性乳腺癌肿瘤在暴露于抗HER2治疗后的复发样本较原发灶存在MAPK信号通路的改变；（2）PIK3CA激活突变和基因组ERBB2扩增缺失与基于双靶治疗的PFS缩短有关；（3）MAPK信号通路为预后差的独立预测因子；（4）体内和体外研究均提示MAPK信号通路改变与抗HER2治疗耐药相关且对MEK/ERK抑制剂敏感。
专家点评
抗HER2耐药机制包括：药物与HER2结合受损导致的耐药、HER2平行或下游信号通路的异常激活导致耐药、ER途径、细胞周期调节、抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）逃逸等。在下游信号通路异常导致的耐药中，既往研究曾报道PIK3CA基因激活突变或PTEN缺失会导致PIK3/AKT/mTOR通路激活，从而绕过HER2抑制剂等抑制作用，引发耐药[1]；徐兵河教授等人的研究发现通过ctDNA检测到TP53和PIK3CA突变与抗HER2耐药相关[2]。国内研究者最新报道ctDNA分子肿瘤负荷指数是预测转移性乳腺癌患者预后的潜在生物学标志物[3]。
本次大会发表的GS3-03结果中，不仅仅观察到与其一致的现象即晚期HER2阳性乳腺癌患者PIK3CA突变会导致较差生存获益，更重要的是，观察到MAPK通路改变与不良预后相关的研究结果。尽管仅有145例样本的生存分析，但在体内和体外实验中，MAPK通路参与抗HER2耐药机制的新发现为抗HER2治疗耐药打开了新的局面。该研究的创新性在于首次确定MAPK通路改变是抗HER2治疗耐药的额外潜在驱动因素。抑制这类肿瘤中的PI3K或MAPK通路可能代表着一种新的治疗策略，以协助双靶治疗获得更好的效果。未来是否能将MAPK通路相关分子与液体活检相结合，以便为我们提供更多的精准治疗的思路。另外，此类研究提示我们，根据临床病史和基因组数据获得的重要信息可为乳腺癌患者开发出新型克服耐药的治疗策略。
专家简介
王嘉教授
副主任医师 副教授 硕士研究生导师
医学博士 博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员
中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员
JCO中文版青年编委
全球卫生部后备人才库
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
大连市“青年才俊”
王心怡
大连医科大学2021级研究生
第十届中国大学生医学技术技能大赛冠军
▌参考文献：
1. Guo， L.W.， et al.， Large-scale genomic sequencing reveals adaptive opportunity of targeting mutated-PI3Kα in early and advanced HER2-positive breast cancer. Clin Transl Med， 2021. 11（11）: p. e589.
2. Ma， F.， et al.， ctDNA dynamics: a novel indicator to track resistance in metastatic breast cancer treated with anti-HER2 therapy. Oncotarget， 2016. 7（40）: p. 66020-66031.
3. Yi， Z.， et al.， The molecular tumor burden index as a response evaluation criterion in breast cancer. Signal Transduct Target Ther， 2021. 6（1）: p. 251.
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