编者按：2021年12月7日～10日，第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）以线上线下相结合的形式召开，多项研究结果在会上进行了披露。其中，II期DAISY研究结果的公布（摘要号：PD8-02）使我们的目光再次聚焦于HER2低表达患者的治疗上，该研究探讨了不同HER2状态下T-DXd对于晚期乳腺癌患者的疗效，为HER2低表达患者的治疗再添新证。

 

针对HER2低表达患者应该采取怎样的治疗模式，目前尚无定论，学者们也在积极进行着探索。随着一系列ADC药物在该类患者中进行的探索及初步成果的显现，HER2低表达患者群体越来越受到临床专家的关注。为此，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授结合本年度SABCS大会ADC 药物治疗进展，深度剖析HER2低表达乳腺癌患者的治疗。

 

 

■ 研究背景：HER2 靶向抗体-药物偶联物（ADC）trastuzumab deruxtecan（T-DXd） 在经多线治疗的 HER2过表达和 HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出了疗效。本项研究旨在评估 T-DXd 在HER2过表达、HER2低表达 和 HER2未检出的晚期乳腺癌患者中的活性，以描述 3 个队列中的药物作用机制，并确定与药物反应或耐药相关的生物标志物。

 

■ 研究方法：DAISY 是一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验，旨在通过广泛的生物标志物分析评估 5.4 mg/kg 剂量的单药 T-DXd 在晚期乳腺癌患者中的疗效。研究分为三个队列，分别为HER2过表达（IHC3+或IHC 2+/ISH+，队列1）；HER2低表达 （IHC2+/ ISH-或IHC1+，队列2）；HER2未检出IHC0+，队列3）。在基线、治疗时（队列1必须进行活检，队列2/3可选择活检）和肿瘤进展时分别对转移病灶进行活检；基线时采集血液样本进行ctDNA检测。主要终点是每个队列中研究者评估的最佳疗效 （BOR），次要终点为中心评估的BOR，临床获益率（CBR），疗效持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存（OS）和安全性。

 

■ 研究结果：2019 年 11 月至 2021 年3 月，共招募了 185 名女性和 1 名男性。患者的中位年龄为 55 （24～82） 岁，均接受过至少一种既往治疗，12 例为三阴性乳腺癌患者（表1）。截至2021年10月19日，34人仍在治疗中，145人停止了治疗。

 

表1. 纳入人群分组详情及患者特征

 

 

 

中位随访15.6个月后，ITT人群中研究者评估的BOR为48.6%（86/177），HER2过表达队列为70.6%（48/68）、HER2低表达队列为37.5%（27/72）、HER2未检出队列为29.7%（11/37）。ITT人群中位DoR为8.5个月，HER2过表达队列为9.7个月，HER2低表达队列为7.6个月，HER2未检出队列为6.8个月。ITT人群中位PFS为7.0个月，HER2过表达队列为11.1个月，HER2低表达队列为6.7个月，HER2未检出队列中位PFS为4.2个月。

 

表2. 根据研究者评估的三个队列的T-DXd活性

 

 

 

图1.根据3个队列HR状态评估的BOR和PFS

 

■ 安全性方面：共有173例患者（96.6%）至少发生了一次治疗相关的不良事件（TRAE）。13例患者因治疗相关不良事件停止治疗（5例为间质性肺病）。未发生与药物毒性相关的死亡。

 

■ 研究结论：值得注意的是，新型ADC药物T-DXd除在HER2过表达队列中显示良好治疗效果外，在HER2低表达甚至是IHC检测 HER2未检出队列中也显示出BoR 和中位PFS获益。安全性与之前的报告一致。

 

 

HER2低表达也称HER2弱阳性，是近年来乳腺癌诊疗领域的新名词。2021版CBCS指南和CSCO乳腺癌指南对HER2表达的类型做了更新2，3，增加HER2低表达这一类型，在原有HER2阴性定义基础上，将HER2  IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，目前大多数公布的数据及正在进行的临床试验也都沿用这一标准。

 

有临床数据显示，HER2低表达乳腺癌患者数量在临床中不在少数，中国12467例乳腺癌HER2真实世界研究这一类型比例高达54%4；国外一项采用试剂盒检测HER2状态的研究中HR+和TNBC中分别有55.2%和38.3%的符合HER2低表达的定义5，临床实践中这类患者通常被划分到luminal型或TNBC型且未进行常规抗HER2治疗。本次SABCS吴炅教授团队发表的一篇Poster提示HER2+乳腺癌新辅助治疗后Non-pCR患者中19.8%会出现HER2过表达的丢失，这类丢失患者中也存在一部分低表达的患者14。

 

HER2低表达的检测判读目前仍以IHC和ISH为基础。有研究显示目前的判读习惯对HER2低表达的判读存在不一致性。2021 SABCS一篇关于乳腺癌中HER2低表达检测poster提到ADC药物T-DXd已被证实对HER2低表达有效6，临床上常用的检测方法能否有效区分出“0”HER2表达和“1+”HER2表达是这类患者不会错过使用该类药物获益的前提，研究对约1400家CAP实验室的实验室性能进行评估时，使用通用的HER2分析CAP提供的调查样本，结果对于“0”与“1+”病例的评估存在显著的不一致性。在一个由18名乳腺病理学家检查的独立选择乳腺活检队列中发现0分与1分之间的不一致性显著大于2分与3分之间的不一致性。基于以上背景，研究者认为DAISY研究中HER2未检出队列存在IHC0+的患者，这可能是该队列也呈现出疗效的原因之一。由此可见，HER2低表达判读标准的建立未来仍任重而道远。

 

 

 

随着近年来新型 HER2靶向治疗药物的研发，越来越多的研究焦点转向HER2低表达，HER2低表达患者既往通常被诊断为HER2阴性，但其肿瘤细胞表面也有着不同程度的HER2蛋白表达，与HER2完全阴性和经过抗 HER2治疗的 HER2 阳性患者比较，可能有更差的预后，这意味着 HER2 低表达患者具有巨大的潜在治疗需求。

 

既往曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等抗HER2药物在HER2低表达患者中都有尝试但研究结果提示，这些药物未能给HER2低表达的患者带来临床获益7-11。如NSABP B47研究中曲妥珠单抗辅助治疗HER2低表达乳腺癌未能改善预后；帕妥珠单抗一项II期研究纳入78例HER2低表达晚期后线乳腺癌患者，总体ORR仅2.5%；T-DM1两项II期单臂研究（4374g和4258g），中心实验室发现分别有21例和15例HER2非阳性。HER2非阳性组不能从T-DM1中获益；拉帕替尼两项III期临床研究EGF100151和EGF30001联合分析，显示HER2低表达患者并不能从拉帕替尼治疗中获益。

 

综上所述目前尚未有针对HER2低表达患者的标准治疗方案。

 

 

 

T-DXd作为新一代的ADC，优化了有效载荷以及连接子，能在有Her2表达的肿瘤细胞内释放荷载的细胞毒药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Deruxtecan，最终导致肿瘤细胞凋亡。得益于所荷载的细胞毒药物具备较高的细胞膜通透性，T-DXd具备旁观者效应可以将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞，体外细胞共培养实验显示T-DXd能同时杀伤HER2高表达细胞和临近的HER2阴性细胞。同时T-DXd的DAR为7.8，单位抗体可携带大约8个细胞毒药物，具备更强的抗肿瘤活性，能在更广泛HER2水平上有效，这也是HER2低表达肿瘤有效的机制之一。基于其与生俱来的独特结构与作用机制，当前T-DXd在晚期二线患者中已呈现突破性的疗效，获全球三大指南NCCN、ESMO、ABC6推荐用于二线患者的治疗。

 

除对HER2+乳腺癌患者疗效显著外，已有体内模型和临床研究显示T-DXd对HER2低表达肿瘤有效。T-DXd首次人体I期试验DS8201-A-J101研究13纳入了HER2低表达晚期不可切除或转移性乳腺癌乳腺癌 （IHC 2+/ISH-，IHC 1+/ISH-或IHC 1+/ISH未检测），研究结果显示，截至2019年2月，54名患者达到了研究终点。ORR为37%，疾病控制率为87%，中位PFS为11.1个月，中位缓解时间为10.4个月。所有亚组均观察到了疗效，包括HR+/-、HER2 IHC评分1+/2+以及既往CDK4/6i经治的乳腺癌。研究安全性数据显示，最常观察到的不良事件是胃肠道和血液学毒性，可能与药物的化疗成分有关。需要特别关注的不良事件有非感染性肺炎/ILD 、左心室功能障碍。

 

 

T-DXd之所以能够在HER2低表达患者中发挥疗效在于其具有较高的DAR和旁观者效应。当前，T-DXd在HER2低表达乳腺癌的相关临床研究DESTINY-Breast04（T-DXd vs. 2/3L化疗）、DESTINY-Breast06（T-DXd vs.1L化疗）、DESTINY-Breast08（T-DXd联合 vs. 单药）正在进行中，期待相关数据能早日公布。

 

 

RC 48的两项I期汇总研究（C001 CANCER、C003 CANCER），共有HER2低表达乳腺癌48例，初步研究结果显示患者ORR达39.6%，PFS 5.7个月。

 

KL166-I-01-CTP研究是在我国局部晚期或转移性实体瘤患者中进行的 I期研究（CTR20181301），共入组57例患者（中位年龄53 [26-74]，50例女性，7例男性），其中6例HER2低表达（1 + 或2 +/ISH-）患者，初步结果表现出了其有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。

 

MRG002治疗HER2低表达晚期乳腺癌的多中心Ⅱ期研究计划纳入56例既往接受标准一线治疗失败的HER2低表达乳腺癌患者，2021年CSCO大会上公布了入组39例患者的数据，其中HER2 1+ 38例（97%），HR阳性33例（85%），既往均接受过化疗。在疗效方面，可评估的18例患者中，5例首次疗效评估已达到PR，显示出了较为理想的初步疗效。

 

SYD985治疗HER2低表达晚期患者的I期结果为激素受体（HR）阳性患者的ORR为27%，PFS为4.1个月，而三阴性乳腺癌组的ORR为40%， PFS为4.4个月。

 

综上所述，ADC药物在 HER2低表达人群的相关研究探索仍在进行中。目前来看，虽然尚未有确证性的数据，但 ADC 药物T-DXd在临床实验中显示出了良好的抗 HER2 低表达肿瘤活性，期待其未来更多相关数据的披露，为 HER2 低表达乳腺癌的治疗提供更多策略。

 

参考文献：

 

1、Diéras V， et al. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） for advanced breast cancer patients （ABC）， regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis （DAISY）. 2021 SABCS abs PD8-02.

 

2、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013.

 

3、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021

 

4、Shui， Ruohong et al. “Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A Retrospective Study of 12，467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers.” Clinical breast cancer vol. 20，1 (2020): e65-e74. doi:10.1016/j.clbc.2019.07.013

 

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6、Aileen I Fernandez， et al. Examination of low Her2 expression in breast cancer. 2021 SABCS abs P1-02-02

 

7、Krop IE， LoRusso P， Miller KD， et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab， lapatinib， an anthracycline， a taxane， and capecitabine. J Clin Oncol. 2012;30(26):3234-3241.

 

8、Burris HA 3rd， Rugo HS， Vukelja SJ， et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol. 2011;29(4):398-405.

 

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11、Lee， Chee Khoon et al. “Serum Human Epidermal Growth Factor 2 Extracellular Domain as a Predictive Biomarker for Lapatinib Treatment Efficacy in Patients With Advanced Breast Cancer.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 34，9 (2016): 936-44. doi:10.1200/JCO.2015.62.4767

 

12、J. Cortés et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine(T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast.2021 ESMO abs LBA 1

 

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13、Modi， Shanu et al. “Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38，17 (2020): 1887-1896. doi:10.1200/JCO.19.02318

 

14、Y. Sang，J. Wu， et al.Loss of HER2 expression in HER2-positive breast cancer patients after neoadjuvant therapy 2021 SABCS abs P2-13-20

 

专家简介

 

吴炅教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

 

副院长  主任医师   博士生导师

 

药物临床试验机构主任

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

 

中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员

 

上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员

 

上海市医学会肿瘤学分会委员