编者按：双免疫检查点抑制在黑素瘤治疗领域是一个成熟的治疗选择，既往CheckMate 067Ⅲ期临床试验显示，CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联合优于CTLA-4抑制剂的单药治疗，长期数据证实了双检查点抑制可持久的疾病控制，并改善了患者总生存期。这些结果导致联合免疫疗法获得了FDA的批准，并被广泛采用为转移性黑色素瘤的一线治疗标准。LAG-3联合PD-1抑制剂的疗法能否为患者为带来更多获益？RELATIVITY-047研究对此进行了探索，其相关结果日前发表于NEJM杂志。

 

淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是一种表达于免疫细胞（包括T细胞）上的细胞表面分子，负向调节T细胞增殖和效应T细胞的功能。程序性死亡受体1（PD-1）是导致T细胞衰竭的独特抑制性免疫检查点。在临床前模型中，LAG-3和PD-1的双重抑制表现出协同抗肿瘤活性。

 

Relatlimab（一种LAG-3阻断抗体）联合Nivolumab（一种PD-1阻断抗体）已被证明在既往经治的黑色素瘤患者中是安全的，具有抗肿瘤活性，改变了晚期黑色素瘤患者的治疗结果。但在既往未经治疗的黑色素瘤患者中，Relatlimab联合Nivolumab的安全性和活性需要进一步研究。

 

RELATIVITY-047是一项2～3期的全球双盲随机试验，评估了Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。

 

入组患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物，时间为60分钟。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），探索性终点包括预先设定的亚组无进展生存期和与健康相关的生活质量。

 

2018年5月至2020年12月，共有714名患者被随机分配在北美、中美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和新西兰的111个地点接受Relatlimab联合Nivolumab（n=355）或Nivolumab（n=359）单药治疗（表1）。与Nivolumab单药相比，Relatlimab联合Nivolumab组中M1a或M1b期疾病的患者更少，M1c期疾病的患者更多，有三个或更多部位至少有一个病变的患者比例更大。在两个治疗组中，共有60例患者（8.4%）曾接受过辅助或新辅助治疗，其中最常见的是干扰素（45例[6.3%]）治疗，其次是CTLA-4抑制剂（7例[1.0%]）和PD-1抑制剂（5例[0.7%]）治疗（表1）。

 

表1. 患者基线特征

 

截至2021年3月9日，中位随访13.2个月，共有470例（65.8%）患者停止治疗（Relatlimab联合Nivolumab组237例患者[66.8%]，Nivolumab组233例患者[64.9%]），大多数患者停止治疗是由于出现疾病进展（分别为36.3%和46.0%）。两组患者后续的治疗相似。

 

 

Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期为10.1个月（95%CI：6.4～15.7），而Nivolumab组的中位无进展生存期为4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）。使用Relatlimab联合Nivolumab治疗的患者12个月PFS率为47.7%（95%CI：41.8～53.2），使用Nivolumab的患者12个月PFS率为36.0%（95%CI：30.5～41.6）（图1）。与Nivolumab单药组相比，Relatlimab联合Nivolumab治疗为患者带来了更多获益。

 

图1. 两组患者的PFS

 

 

预先指定的探索性分析中，关键亚组PFS也更倾向于Relatlimab联合Nivolumab治疗组，而非Nivolumab单药组（图2）。

 

图2. 亚组患者的PFS获益分析

 

在两个治疗组LAG-3表达≥1%的患者中，患者中位PFS估计更长。无论LAG-3的表达情况如何，Relatlimab联合Nivolumab治疗组都比单药Nivolumab治疗获益明显（图3）。

 

图3. LAG-3表达患者的PFS获益情况

 

PD-L1≥1%的患者中，两组的中位PFS相似：Relatlimab联合Nivolumab组为15.7个月（95% CI：10.1～25.8），Nivolumab单药组为14.7个月（95% CI：5.1～NE）（HR=0.95；95%CI：0.68～1.33）。在PD-L1＜1%的患者中，与Nivolumab组的2.9个月（95% CI：2.8～4.5）中位PFS相比，Relatlimab联合Nivolumab组的中位PFS为6.4个月（95% CI：4.6～11.8）（HR=0.66 [95% CI：0.51～0.84]）（图2）。

 

无论BRAF突变状态如何，都观察到了患者使用Relatlimab联合Nivolumab治疗的中位PFS获益。在BRAF突变患者中，Relatlimab联合Nivolumab治疗中位PFS为10.1个月（95% CI：4.6～23.1），Nivolumab单药治疗组患者的中位PFS为4.6个月（95% CI：3.0～6.5）（HR=0.74；95%CI：0.54～1.03）；在野生型BRAF患者中，Relatlimab联合Nivolumab治疗中位PFS为10.1个月（95% CI：5.9～17.0），Nivolumab单药治疗组的中位PFS为4.6个月（95% CI：2.9～6.6）（HR=0.76，[95% CI：0.59～0.98]）。同样，无论肿瘤患者的转移阶段（根据AJCC）、LDH水平和肿瘤负荷等关键预后指标如何，接受Relatlimab联合Nivolumab治疗的患者无进展生存期更长（图2）。

 

 

在该项研究中，患者使用Relatlimab联合Nivolumab的中位治疗时间为5.6个月，使用单药Nivolumab的中位治疗时间为4.9个月。在Relatlimab联合Nivolumab组中，中位停药时间为8.3个月（95% CI：6.5～11.0），而在Nivolumab治疗组中，中位停药时间为6.5个月（95%CI：5.5～9.2）。最常见的治疗相关不良事件见表2。

 

表2. 治疗相关不良事件

 

Relatlimab联合Nivolumab组有18.9%的患者发生3或4级治疗相关的不良事件，Nivolumab组有9.7%的患者发生3或4级治疗相关的不良事件。在Relatlimab联合Nivolumab组中，最常见的3或4级治疗相关不良事件包括脂肪酶升高（1.7%）、丙氨酸转氨酶升高（1.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（1.4%）和疲劳（1.1%）。Relatlimab联合Nivolumab组有14.6%的患者发生停药导致的相关不良事件（任何级别），而Nivolumab组为6.7%（表2）。Relatlimab联合Nivolumab治疗组中，有3例死亡（0.8%）被调查者认为与治疗相关（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性肺水肿和肺炎），Nivolumab组有2例死亡（0.6%）与治疗相关（1例患者出现败血症和心肌炎，1例患者出现肺炎）。

 

Relatlimab联合Nivolumab组最常见的免疫治疗相关不良事件为甲状腺功能减退或甲状腺炎（18.0%）、皮疹（9.3%）和腹泻或结肠炎（6.8%）。

 

 

RELATIVITY-047是一项Ⅲ期临床试验，该研究使用Relatlimab联合Nivolumab的新组合来评估LAG-3和PD-1的双抑制作用。主要终点的盲法独立评估显示，使用Relatlimab联合Nivolumab的患者PFS比使用Nivolumab的更长。Relatlimab联合Nivolumab双检查点抑制比单药Nivolumab具有两倍的中位PFS获益，并显著降低25%的疾病进展或死亡风险（HR=0.75；P=0.006）。两组的PFS曲线在治疗约12周后分离，并在此后持续，12个月时两组间无进展生存曲线差异为12%。与Nivolumab相比，使用Relatlimab联合Nivolumab的患者PFS更长，不良事件的发生率略高，两组观察到的健康相关生活质量相似。在预先指定的亚组中，Relatlimab联合Nivolumab组对比Nivolumab单药组也有PFS的获益。

 

研究结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3和PD-1双检查点抑制疗法的中位PFS显著延长。进而提示，对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双检查点抑制方案应考虑作为一种治疗选择。

 

参考文献：Tawbi， Hussein A et al. “Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma.” The New England journal of medicine vol. 386，1 (2022): 24-34. doi:10.1056/NEJMoa2109970