编者按

 

利剑除恶，重拳扫黑。在过去的2021年中，黑色素瘤继续作为实体瘤免疫治疗的“风向标”和“试验田”，涌现了众多创新研究成果，包括联合、序贯、免疫耐药后治疗排兵布阵等治疗策略也日臻成熟。与此同时，中国研究者在肢端和粘膜亚型的领域持续发力，贡献了更多新的原创研究成果。《肿瘤瞭望》特邀中国黑色素瘤领域的领军人物、北京大学肿瘤医院郭军教授回顾2021年的黑色素瘤进展。

 

 

 

OpACIN研究将IIIB-IIID期黑色素瘤患者随机分入接受ipi+nivo术后辅助治疗和术前新辅助治疗组，48个月长期随访结果提示，与辅助治疗相比，新辅助治疗组的4年无事件生存（EFS）率为80%，总生存（OS）率为90%，均分别明显高于辅助治疗组的60%和70% (Rozeman EA， Nat Med， 2021)。2021年ASCO年会报道了nivo联合rela（抗LAG-3单抗）新辅助治疗的临床研究，共计入组患者30例，病理完全缓解（pCR）率达59%，主要病理缓解（MPR）率达66%，1年无复发生存率达93%，且安全性良好（新辅助治疗期间无治疗相关的3/4级AE，辅助治疗期间3/4级AE发生率为26%），且达到MPR的患者临床结局优于未达到者（ASCO oral， 2021）。

 

 

2021年ASCO年会郭军教授团队分别报道了粘膜（ASCO年会口头发言）和肢端（荣获ASCO Merit Award）新辅助治疗的早期临床研究结果。在粘膜黑色素瘤中，采用阿昔替尼联合PD-1进行新辅助治疗获得了14.3%和28.6%的病理CR和病理客观缓解率（ORR），中位无复发生存（RFS）时间超过1年（55.7周）（Cui，ASCO oral，2021）。而在肢端黑色素瘤中，采用溶瘤病毒联合PD-1治疗的病理ORR率达81%，但生存情况尚待进一步随访加以明确（Wang，ASCO poster， 2021）。

 

目前新辅助治疗（尤其是针对肢端和粘膜亚型黑色素瘤）后手术模式、辅助治疗时间、新辅助治疗失败后的治疗选择等治疗决策都还在探索阶段，期待未来更多的研究数据为我们提供更多的数据支持，使新辅助治疗的决策更加有据可循。

 

 

2021年ASCO年会上更新了SWOG1404研究的生存随访数据（Davies，ASCO，2021），进一步验证了pembro/nivo用于高危复发IIIA-IV期黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/ipi。值得注意的是，2021年ESMO年会公布了PD-1单抗（对比安慰剂）用于高危II期黑色素瘤患者术后辅助治疗III期随机对照研究结果，12个月RFS率在PD-1和安慰剂组分别为90.5%和83.1%(HR 0.65，95% CI 0.46-0.92， P=0.007)，PD-1单抗明显改善了高危II期黑色素瘤患者的RFS。目前我国正在粘膜黑色素瘤术后的患者中进行化疗（TMZ+DDP）联合PD-1对比化疗（TMZ+DDP）的辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究，尚待后续结果以进一步明确粘膜黑色素瘤术后辅助的标准治疗方案。

 

 

目前在黑色素瘤晚期治疗中，免疫和靶向治疗为皮肤黑色素瘤的基石。其中免疫联合、靶免序贯、靶免联合一直是研究热点。今年公布的多项前瞻性临床研究结果，为临床决策提供了更多的数据支持。

 

 

RELATIVITY-047是一项在进展期黑色素瘤中进行的一线rela+nivo对比nivo单药的3期随机对照研究，共计纳入714例患者，1:1随机分别纳入rela+nivo和nivo单药组。研究结果显示rela+nivo组中位PFS达10.12个月（95% CI 6.37-15.74），显著长于nivo单药组（4.63个月 [95% CI， 3.38-5.62]）(P = 0.0055)（ASCO oral，2021）。

 

2021年郭军教授团队联合全球5家黑色素瘤中心共同报道了947例接受PD-1单药治疗的进展期黑色素瘤的免疫相关不良反应（irAE）发生情况，统计结果显示irAE的发生率达54%，其中32%需接受系统性糖皮质激素治疗，23%接受大剂量糖皮质激素治疗，而早期接受大剂量糖皮质激素治疗对irAE发生后PFS/OS具有显著负向影响（Bai CCR 2021）。与之相对应的，2021年ESMO年会报道了PD-1+ipi+IL-6单抗用于转移性黑色素瘤的减毒新策略，加用IL-6单抗后，3/4级irAE的发生率减至17%，ORR达58%，但生存数据尚待进一步随访加以明确（Weber ESMO 2021）。

 

 

靶免序贯的顺序目前尚无共识，临床中更多是基于患者的肿瘤负荷选择，缺乏大型序贯研究的前瞻性证据。基于此，DREAMseq（III期）、SECOMBIT（II期）等研究陆续开展。

 

今年ASCO plenary系列会议上报道了DREAMseq的结果：免疫续贯靶向治疗在OS上更占优势。该研究将214例患者按照1:1随机分为免疫续贯靶向和靶向续贯免疫两组，在2年OS率上双免续贯双靶组（72%， 95% CI， 62-79%）明显优于双靶续贯双免组（52%， 95% CI， 42-60%）。(Atkins MB， ASCO Plenary series， 2021)

 

SECOMBIT研究自2015年开始设计，分成3组，每组预计入组70例患者：A组双靶进展后换用双免（E+B→N1+I3），B组双免进展后换用双靶（N1+I3→E+B），C组在B组基础上增加靶向诱导期（E+B×8w→N1+I3→E+B）。2021年ESMO年会上报道了SECOMBIT最新的生存数据，提示B和C组在1/2/3年PFS率上均较A组更占优势（Ascierto PA，ESMO， 2021）。

 

 

2021年郭军教授团队在JCO发表了迄今为止晚期粘膜黑色素瘤最大规模的前瞻性随机对照研究结果，提示化疗联合贝伐珠单抗方案与单纯化疗相比将进展或死亡风险降低了54%，而将死亡风险降低了39%（Yan X，JCO 2021）。而在ASCO年会上，斯璐教授口头报告显示将抗血管靶向治疗和免疫治疗进行联合的新方案（PD-L1联合贝伐珠单抗），也在进展期粘膜黑色素瘤中显示出了不俗的疗效（ORR 36.4%， DCR 59.1%， PFS 5.3+个月，OS尚未达到）（Si ASCO 2021）。与之相应的，一项将阿帕替尼联合PD-1用于肢端黑色素瘤的II期临床研究结果显示，ORR为22.2%，DCR为77.8%，1年的DOR率为83.3%（Wang，ASCO， 2021）。抗血管联合免疫治疗同样在PD-1治疗进展的人群中显示出了不俗的疗效，崔传亮教授在2021年AACR年会上口头报道了S+T在PD-1/PD-L1进展后进展期黑色素瘤中的疗效，ORR为24%，DCR 88%， 64%的患者有不同程度的肿瘤缩小，DOR尚未达到（Cui AACR，2021）。

 

 

目前黑色素瘤领域机遇和挑战并存。目前作为免疫治疗领域的leading tumor，黑色素瘤的治疗策略日渐优化，联合、序贯、免疫耐药后治疗排兵布阵的策略日趋成熟。对于以肢端和粘膜亚型为主的中国黑色素瘤，积极开展针对上述两种亚型的临床和转化研究尤为关键（包括新辅助、辅助、晚期临床研究）。