化疗是目前TNBC的基础治疗手段，经年岁月，宝刀不老。但如何选择化疗最适宜的患者人群以及如何优化TNBC的化疗方案，在乳腺癌个体化治疗的趋势下，是值得思考的问题。2021年初，中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授等领衔的SYSUCC-001 研究¹于《JAMA》刊发，研究结果显示：卡培他滨节拍化疗作为维持治疗，将早期三阴性乳腺癌的复发风险降低了1/3以上，将患者的5年无疾病生存率(DFS)从73.0%提高至82.8%，HR 0.64(95%CI 0.42-0.95)，P= 0.03。另一项由广东省人民医院王坤教授牵头的NeoCART 研究²首次证实了多西他赛+卡铂(DCb)新辅助治疗较表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛(EC-T)可显著改善pCR率，61.4% vs 38.6%，HR 2.52(95%CI 2.4-43.1)，P=0.033。以上两项我国的研究进展均纳入2022v1版NCCN指南³，中国声音再次响彻全球。

 

TNBC 中10%左右的患者存在BRCA突变，PARP抑制剂的出现为此类患者的精准治疗提供了可能。2021年ASCO大会报道并同步发表于《NEJM》的OlympiA研究⁴显示，PARP抑制剂奥拉帕利辅助治疗gBRCAm/HER2-乳腺癌可较安慰剂显著提高3年iDFS，85.9% vs 77.1%，HR 0.58(99.5%CI 0.41-0.82)，P<0.001。意味着自OlympiAD研究⁵奥拉帕利于晚期gBRCAm/HER2-人群探索后迈向早期辅助治疗，为早期患者提供更多选择。但值得注意的是，早期乳腺癌检测层面，既往没有gBRCA相关的药物获批，检测价格高，技术复杂等因素，限制了“BRCA突变”检测的普及。

 

对于大多数TNBC无BRCA突变的患者，是否存在其他精准治疗手段是临床上的痛点，而TROP-2靶点的出现极大改善了这一状况。TROP-2是一种跨膜蛋白，其过表达在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色，超过80%的TNBC患者会表达TROP-2，而在正常组织中表达很低。基于该靶点开发的抗体偶联药物(ADC)戈沙妥珠单抗(SG)为TNBC患者带来了治疗的新选择。

 

在2021年ASCO报道的ASCENT研究⁶显示SG较化疗极大改善二线及以上TNBC患者预后：

 

mPFS 5.6 vs 1.7个月，HR=0.41 (95%CI 0.32-0.52)，P<0.0001；

 

mOS 12.1 vs 6.7个月，HR=0.48 (95%CI 0.38-0.59)，P<0.0001。

 

亚组分析显示，对于年龄≥65岁人群⁷，SG较化疗同样显著改善患者生存：

 

mPFS 7.1 vs 2.4个月，HR=0.22(95%CI 0.12-0.40)，P＜0.0001；

 

mOS 15.3 vs 8.2个月，HR=0.37(95%CI 0.22-0.64)，P=0.0003。

 

对于（新）辅助后12个月内复发的疾病快速进展人群⁸，SG较化疗改善生存获益亦得到证实：

 

mPFS 5.7 vs 1.5个月，HR=0.41(95%CI 0.22-0.76)，P=0.0049；

 

mOS 10.9 vs 4.9个月，HR=0.51(95%CI 0.28-0.91)，P=0.0227。

 

研究入组人群约有三分之一为首诊非TNBC患者⁹，SG仍可改善此类患者mPFS与mOS：

 

mPFS 4.6 vs 2.3个月，HR=0.48 (95%CI 0.32-0.72)，P=0.0004；

 

mOS 12.4 vs 6.7个月，HR=0.44 (95%CI 0.30-0.64)，P<0.0001。

 

此外，不论TNBC的TROP-2表达状态如何，SG均有一致的疗效，毒副反应可控。ASCENT研究结果与IMMU-132-01 TNBC队列获益一致，从而二度登顶NEJM。SG疗效同样在EVER-132-001中国桥接试验¹⁰中得到验证，近期公布数据显示，ORR达38.8%.而SG也有望通过这项桥接研究今年在中国上市。同时，SG成为国内外指南推荐的mTNBC二线治疗优选方案。

 

TNBC免疫治疗方面也取得长足进步。2021年SABCS与ESMO大会报道的KEYNOTE-355研究11最终结果显示，一线使用帕博利珠单抗联合化疗较化疗可改善CPS≥10的患者OS，23.0 vs 16.1个月，HR=0.73(95%CI：0.55-0.95)，P=0.0093，进一步明确了CPS≥10是mTNBC患者免疫治疗获益的合理界限。同样于ESMO、SABCS报道的KEYNOTE-522研究12则进一步证实了对于早期TNBC患者，新辅助及辅助治疗使用帕博利珠单抗联合化疗可较单纯化疗改善患者3年无事件生存率(EFS)，84.5% vs 76.8%，HR=0.63(95%CI：0.48~0.82)，P=0.00031，是早期TNBC（新）辅助免疫治疗领域的首次胜利，从而实现了从晚期一线向新辅助的跨越。

 

 

纵览TNBC治疗进展，进一步精细化分型、精准治疗将成为未来发展的重要方向。ADC的出现，使得更多靶点实现精准治疗成为可能。靶向TROP-2的SG立足TNBC晚期二线及后线治疗的稳固地位，正逐步向前线进发：Morpheus-TNBC研究（NCT03424005）正在探索SG在一线治疗中联合免疫治疗的疗效；SASCIA研究（NCT04595565）则针对早期TNBC新辅助治疗后有残余病灶患者开展SG对比化疗的强化辅助治疗疗效探索；NeoSTAR（NCT04230109）研究亦开始布局SG联合帕博利珠单抗对比SG单药在早期TNBC新辅助治疗的疗效与安全性。

 

未来，TNBC的治疗将进一步走向精准。复旦大学附属肿瘤医院研究团队创新提出的复旦分型，将TNBC进一步分为腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型与间质型，并已开始从基础向临床转化，以此为基础的FUTURE (NCT03805399)、FUTURE-C-PLUS（NCT04129996）、FUTURE-SUPER（NCT04395989）系列研究也在逐渐开花结果，将为TNBC精准治疗带来更多选择。

 

 

2021年已悄然过去，在这充满收获的一年，TNBC的治疗迎来了长足的发展。我国在TNBC化疗领域的突破获得了国际认可，多项研究获得国际指南推荐；以SG为代表的ADC药物的发展将改善晚期TNBC患者预后；免疫治疗进一步明确了CPS≥10是获益的合理界限，也实现了早期的探索。放眼未来，针对TROP-2靶点的ADC药物从晚期到早期的全面布局让临床充满期待，更多其他靶点的ADC类药物也逐渐走向我们的视野，为乳腺癌患者带来更多治疗选择。个体化治疗方面，国内专家倡导的TNBC的复旦分型，将拓展TNBC的精准治疗，从基础到临床助力TNBC患者更好的生存结局。时序交替，新元肇始，月落日升，曷其有极！

 

 

王树森 教授

 

中山大学附属肿瘤医院 乳腺癌单病种首席专家

 

教授、主任医师、博士生导师

 

学术兼职：

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员

 

中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员

 

国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员

 

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

 

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员

 

广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

 

▌参考文献

 

1 Wang X， Wang SS， et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 5;325(1):50-58.

 

2 Zhang LL， Wu ZY， Li J， et al. Neoadjuvant docetaxel plus carboplatin vs epirubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel in triple-negative， early-stage breast cancer (NeoCART): Results from a multicenter， randomized controlled， open-label phase II trial. Int J Cancer. 2021 Sep 30. doi: 10.1002/ijc.33830.

 

3 NCCN Breast Caner.（2022.V1）

 

4 Robson M， Im SA， Senkus E， et al.Olaparibfor metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation.N Engl J Med. 2017; 377: 523-533.

 

5 Robson ME， Tung N， Conte P， et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566

 

6 Bardia A， et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

 

7 Kevin Kalinsky. Outcomes in patients (pts) aged ≥65 years in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). ASCO 2021， Abstract 1011.

 

8 Carey L A ， D Loirat， Punie K ， et al. Assessment of sacituzumab govitecan (SG) in patients with prior neoadjuvant/adjuvant chemotherapy in the phase 3 ASCENT study in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)[J]. Journal of Clinical Oncology， 2021， 39(15_suppl):1080-1080.

 

9 O’Shaughnessy J， Brufsky A， Rugo HS， et al. Analysis of patients (pts) without an initial triple-negative breast cancer (TNBC) diagnosis (Dx) in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in brain metastasesnegative (BMNeg) metastatic TNBC (mTNBC) .2021ESMO.Abstract 258P.

 

10 https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/11/everest-medicines-and-gilead-sciences-jointly-announce-phase-2b-study-of-sacituzumab-govitecan-conducted-in-china-of-patients-with-metastatic-triple-n

 

11 H.S. Rugo， et al. KEYNOTE-355: Final results from a randomized， double-blind phase III study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic TNBC. 2021 ESMO. LBA16

 

12 SCHMID P， CORTES J， DENT R， et al. VP7-2021: KEYNOTE-522: Phase Ⅲ study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy， followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early-stage TNBC[J]. Ann Oncol， 2021， 32:S1198-S1200.