编者按：三阴性乳腺癌是乳腺癌亚型中预后极差的一种类型，尽管使用了以蒽环类和紫杉类为基础的系统化疗，但与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌的总生存期仍然较短。KEYNOTE-522研究既往数据结果显示，新辅助化疗中加用帕博利珠单抗显著提高了早期三阴性乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率，日前，该研究中位随访39个月的无事件生存（EFS）结果进行了更新，KEYNOTE-522研究再次登顶NEJM。

 

Ⅱ期或Ⅲ期三阴性乳腺癌患者的复发和死亡风险较高，5年无事件生存（EFS）率约为71%，总生存（OS）率约为77%。新辅助化疗是目前治疗早期三阴性乳腺癌患者的标准，新辅助治疗的短期目标是达到pCR，因为pCR与延长三阴性乳腺癌患者的EFS和OS相关。新辅助治疗联合辅助治疗的长期目标是防止转移性三阴性乳腺癌的复发。然而，在三阴性乳腺癌中疾病复发和死亡的风险仍然存在。

 

 

PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗方案在早期三阴性乳腺癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性。KEYNOTE-522研究是一项Ⅲ期临床试验，评估早期三阴性乳腺癌患者中帕博利珠单抗加新辅助化疗与单纯新辅助化疗后，分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗的疗效和安全性。根据淋巴结状态（阳性或阴性）、肿瘤大小（T1[直径，＞1.0～2.0 cm]至T2[直径，＞2.0～5.0 cm]或T3[直径，＞5.0 cm]～T4[局部晚期疾病]）在随机分组前对患者进行分层。研究终点采用双终点设计，即手术时病理学完全缓解（定义为病理学分期ypT0 Tis ypN0，表明在完全切除的乳房标本和所有采样的区域淋巴结中没有残留的浸润性癌）和无事件生存期。

 

2017年3月至2018年9月，1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三阴性乳腺癌患者以2:1随机分为两组，两组分别接受4个周期的每3周一次帕博利珠单抗（剂量为200 mg）或安慰剂+紫杉醇和卡铂新辅助治疗，之后接受4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+多柔比星-环磷酰胺或表柔比星-环磷酰胺治疗。确定手术后，患者接受最多9个周期、每3周一次的帕博利珠单抗（帕博利珠单抗-化疗组）或安慰剂（安慰剂-化疗组）辅助治疗。

 

 

 

共计1174例患者被随机分配至帕博利珠单抗-化疗组（784例患者）或安慰剂-化疗组（390例患者）（意向治疗人群）。第4次中期分析中（数据截止日期为2021年3月23日），中位随访时间为39.1个月（范围为30.0～48.0）。在两个治疗组中，治疗暴露的中位时间和化疗剂量的中位数量相似。

 

● 疗效

 

帕博利珠单抗-化疗组有123例患者（15.7%），安慰剂-化疗组有93例患者（23.8%）出现治疗相关事件或发生死亡（HR=0.63；95%CI：0.48～0.82），与安慰剂-化疗组相比，帕博利珠单抗-化疗组EFS显著改善。帕博利珠单抗-化疗组36个月估计EFS为84.5%（95%CI：81.7～86.9），安慰剂-化疗组为76.8%（95%CI：72.2～80.7），两组中位无事件生存期均未达到（图1.）。

 

 

△图1. 两组患者无事件生存期的K-M估计值（意向治疗人群）

 

EFS分析中最常见的事件为远处复发，其中帕博利珠单抗-化疗组有60例（7.7%）患者出现，安慰剂-化疗组有51例患者（13.1%）出现（表1）。帕博利珠单抗-化疗组观察到的无事件生存获益在所有预先指定的亚组中普遍一致，包括根据PD-L1表达和淋巴结受累定义的亚组（图2）。与安慰剂-化疗组相比，帕博利珠单抗-化疗组的远处进展、远处复发或死亡的HR为0.61（95% CI：0.46～0.82）。 

 

表1. 无事件生存期分析中第一起事件总结

 

 

 

△图2. 无事件生存期的亚组分析

 

此次分析中，两组患者总生存的数据尚不成熟。帕博利珠单抗-化疗组共有80例（10.2%）患者死亡，安慰剂-化疗组共有55例（14.1%）患者死亡（HR=0.72）；帕博利珠单抗-化疗组36个月的预估总生存率为89.7%（95%CI：87.3～91.7），安慰剂化疗组为86.9%（95% CI：83.0～89.9），两组患者的中位总生存期均未达到（图3）。

 

 

△图3. 两组中总生存期的Kaplan-Meier估计值（意向治疗人群）

 

根据病理完全缓解（ypT0 Tis ypN0）的结果进行的无事件生存期探索性分析表明，在达到pCR的人群中，帕博利珠单抗-化疗组494例患者中有27例（5.5%）发生事件或死亡，安慰剂-化疗组217例患者中有16例（7.4%）发生事件或死亡（HR=0.73；95%CI：0.39～1.36）。在没有达到pCR的人群中，帕博利珠单抗-化疗组290例患者中有96例（33.1%）发生事件或死亡，安慰剂-化疗组173例患者中有77例（44.5%）发生事件或死亡（HR=0.70；95%CI：0.52～0.95）。

 

● 安全性

 

所有患者于2020年2月完成试验治疗，在此分析时，不良事件的发生率与以前报道的结果相似。在新辅助和辅助联合治疗阶段，研究者认为与试验治疗相关的3级或3级以上不良事件发生率在帕博利珠单抗-化疗组的783例患者中为77.1%，在安慰剂-化疗组的389例患者中为73.3%。恶心、脱发、贫血是最常见的治疗相关的不良事件的等级（表2）。在帕博利珠单抗-化疗组中有27.7%的患者出现了治疗相关不良事件导致的停药，而在安慰剂-化疗组有14.1%的患者。

 

表2. 新辅助和辅助联合治疗阶段的不良事件（实际治疗人群）

 

 

帕博利珠单抗-化疗组34.1%的患者和安慰剂-化疗组20.1%的患者发生了治疗相关严重不良事件。治疗相关不良事件导致帕博利珠单抗-化疗组4例患者（0.5%）和安慰剂-化疗组1例患者（0.3%）死亡。大多数治疗相关不良事件发生在新辅助治疗阶段，而不是辅助治疗阶段。

 

在帕博利珠单抗-化疗组中，33.5%的患者发生了任意级别的免疫介导不良事件，而在安慰剂-化疗组中，这一比例为11.3%；在两个治疗组中，3级或3级以上的免疫介导不良事件分别发生在12.9%和1.0%的患者中（表2）。在之前的报告中，与安慰剂化疗组相比，帕博利珠单抗-化疗组内分泌紊乱的发生率更高。帕博利珠单抗-化疗组中有2例（0.3%）患者发生免疫介导的不良事件导致死亡，而安慰剂化疗组中无一例患者死亡。大多数免疫介导的不良事件发生在新辅助治疗中而不是辅助治疗阶段。

 

 

KEYNOTE-522研究第四次中期分析结果表明，在既往未经治疗的Ⅱ期或Ⅲ期三阴性乳腺癌患者中，与单纯新辅助化疗相比，新辅助化疗+帕博利珠单抗（后续接受帕博利珠单抗辅助治疗）显著延长了患者的无事件生存期。术前和术后加用帕博利珠单抗（总持续时间约为1年）降低了远处复发的风险。

 

参考文献：

 

Schmid， Peter et al. “Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386，6 (2022): 556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651