● TROPHY-U-01队列3：戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗（Pembro）用于铂类（PLT）经治进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者（pts）¹

 

●TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens

 

研究背景：mUC患者5年生存率仅约15%，治疗状况堪忧²。免疫检查点抑制剂（CPI）是铂类经治mUC患者的标准方案，长期疾病控制效果亦不理想，客观缓解率（ORR）约20%左右³，因此临床亟需探寻新的诊疗策略。SG作为ADC药物，由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体与拓扑异构酶-I抑制剂SN-38偶联而成。在mUC患者中，Trop-2表达率高达94.6%，且SG在mUC的疗效表现不受Trop-2表达水平影响，是理想的靶点⁴。在SGⅡ期临床研究TROPHY-U-01的队列1中，对于铂类与CPI治疗进展的患者，SG单药表现出理想的疗效和安全性，其ORR为27%，中位无进展生存期（mPFS）5.4个月，中位总生存期（mOS）为10.9个月⁵。TROPHY-U-01的队列3则探究了PLT治疗进展后mUC患者使用SG联合Pembro二线治疗的疗效和安全性，是二线SG联合CPI的首次尝试，并于本次ASCO-GU公布了中期结果。

 

研究设计：TROPHY-U-01研究是一项全球多队列、开放标签的2期试验，具体队列设计如图1所示。具有可测量病灶，ECOG PS评分0-1分，肌酐清除率≥30ml/min且符合各队列要求的患者纳入研究，Ⅱ期研究建议给药剂量（RP2D）依照安全导入期额外招募的10例患者进行确定，SG为10mg/kg，d1、d8给药，每3周一次，Pembro为200mg，d1给药，每3周一次。本次公布的队列3入组的是未经免疫治疗但经过铂类治疗进展的mUC患者，给予SG+pembro联合治疗。主要终点为ORR；次要终点为临床受益率[CBR；完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+病情稳定（SD）]、无进展生存期（PFS）和安全性。

 

图1：研究设计

 

研究结果：截至数据公布，共41例患者纳入研究，中位年龄67岁（46-86岁），既往治疗中位线数为1（1-3）。中位随访5.8个月显示，研究者评估的ORR为34%（95%CI，20.1-50.6；1 CR；13 PR），在可评估患者中ORR为38%；CBR为44%，DCR为61%（95%CI，44.5-75.8）；63%的患者出现了肿瘤缩小；mPFS为5.5个月（95%CI，1.7-NR），6个月PFS率为47%；中位至缓解时间为2.0个月（95%CI，1.3-2.8）；OS尚未成熟。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（71%）、恶心（54%）、中性粒细胞减少症（44%）、贫血（41%），≥3级的TRAEs发生率为59%。上述不良反应的发生多为CPI不良反应的呈现，未见免疫相关不良反应的叠加，也无新的不良反应出现，因治疗相关不良反应造成的停药例数仅为1例，未发生治疗相关死亡。

 

图2：研究结果

 

研究结论：SG联合Pembro二线治疗mUC显示出了令人鼓舞的ORR和DCR，随访5.8个月mPFS统计学数据尚不成熟，未达到mOS，总体安全状况可控，没有新的不良反应出现。

 

 

尿路上皮癌具有易转移、易复发的特点，我国因mUC死亡病例数位居全球第一。在mUC的二线治疗中，ADC、CPI在一定程度上改善了患者生存状况。随着近年ADC药物的兴起，靶向Trop-2的SG在mUC的治疗中崭露头角。从机制而言，Trop-2在mUC中表达率高达近95%，是当下可以广泛覆盖mUC患者的理想靶点⁴；由Trop-2抗体与SN-38经连接子CL2A偶联而成的SG具有良好稳定性，可在肿瘤酸性环境中裂解发挥“旁观者效应”，且其载荷的SN38对DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000 倍。基于该机制特点，SG在mUC的既往表现不俗，代表性的研究为IMMU-132-01（mUC队列）和TROPHY-U-01。IMMU-132-01 mUC队列中SG后线治疗取得了28.9%的ORR，mPFS 6.8个月，mOS 16.8个月⁵。

 

TROPHY-U-01研究的设计十分精巧，以多队列的形式不断探索SG在mUC患者不同治疗背景下的可能性：队列1单药针对铂类与CPI治疗进展的患者进行晚期三线治疗，ORR达到27%，mPFS 5.4个月，mOS 10.9个月，获得了FDA的加速批准⁵。队列2单药则对于铂不耐受的CPI经治人群，SG二线治疗的ORR达到了28%⁷。本次ASCO-GU公布的队列3则针对铂类经治且未接受过CPI治疗的人群，值得一提的是，本队列入组人群基线较差，纳入的患者包括既往含铂（新）辅助治疗后进展患者（N=20例，占总体人群49%），mUC含铂一线治疗进展患者（N=21，占总体人群51%），在mUC患者中，最后一次化疗至纳入研究的中位时间仅1.6个月，提示一线含铂化疗后疾病快速进展；且对一线含铂化疗不敏感，仅有3例对含铂化疗有效。在这样的基线下，SG+Pembro的ORR仍可达到34%，（在可评估患者中ORR为38%），63%患者肿瘤明显缩小，OS尚未成熟1，相较于KEYNOTE-045研究中Pembro单药二线治疗取得的21.1%的ORR⁸，该研究成果显示出SG联合CPI具有卓越的抗肿瘤活性。ADC+CPI的mUC二线治疗的应用令人向往。

 

安全性方面，在TROPHY-U-01队列1中，SG的常见≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症（35%）等，停药率为6%；而其他不良事件，如皮疹、间质性肺病、眼毒性、外周神经毒性等，在SG治疗中则非常少见。此次队列3报道中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）数据表明，SG联合CPI，免疫相关AE可控，未出现新的安全信号。与既往报道的SG和Pembro单药数据相比，SG+CPI方案也并未增加免疫相关不良反应。值得注意的是，研究并未观察到间质性肺病的发生，这对临床管理及患者生活质量的维持都极为重要。

 

 

ADC+CPI已成为mUC治疗领域的热门方向，过去EV+Pembro在顺铂不耐受的mUC一线治疗中显示出良好的抗肿瘤活性；今日，ASCO-GU为我们呈现了SG+Pembro在含铂化疗经治的人群中具有卓越的抗肿瘤活性和安全性。我们仍在思索未来更多的可能，比如，在对一线含铂化疗敏感的人群中，SG+Pembro的疗效能否进一步提升？ADC的最佳拍档到底是谁？是PARP抑制剂、是铂类、还是EV？进一步联合CTLA4抗体是否能取得更好表现？Trop-2基因的表达水平以及PD-L1表达水平是否会对SG+CPI带来影响？治疗线序的前移，SG是否能像EV一样挑战成功？令人欣慰的是，SG并未止步，TROPHY-U-01 队列4将继续发掘SG+顺铂治疗既往未接受过铂类治疗的mUC的潜力⁹，TROPiCS-04研究立足于TROPHY-U-01队列1，将继续确证单药治疗的疗效和安全性¹⁰。随着更多的研究纷至沓来，让我们共同期待SG的全面开花。

 

参考文献：

 

1 TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens. Journal of Clinical Oncology 40， no. 6_suppl (February 20， 2022) 434-434.

 

2 Nadal R， Bellmunt J. Management of metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2019;76:10-21.

 

3 D. Ye， J. Liu， A. Zhou， et al. irst report of efficacy and safety from a phase II trial of tislelizumab， an anti-PD-1 antibody， for the treatment of PD-L1+ locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) in Asian patients. Annals of Oncology， Volume 30， Supplement 5，2019，Page v367.

 

4 Yohann Loriot，et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021

 

5 Tagawa ST， Balar AV， Petrylak DP， et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485

 

6 Sacituzumab govitecan， a Trop-2-directed antibody-drug conjugate， for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Bardia A， et al. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):746-756.

 

7 Early results of TROPHY-U-01 Cohort 2: Sacituzumab govitecan (SG) in platinum-ineligible patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after prior checkpoint inhibitor (CPI) therapy. Journal of Clinical Oncology 38， no. 15_suppl (May 20， 2020) 5027-5027.

 

8 Bellmunt J， de Wit R， Vaughn DJ， et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015-1026.

 

9 TROPHY-U-01 cohort 4: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with cisplatin (Cis) in platinum (PLT)-na?ve patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC)，J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 6; abstr TPS582)

 

10 TROPiCS-04：Study of Sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with locally advanced (LA) unresectable or metastatic urothelial cancer (mUC) that has progressed after prior platinum (PLT) and checkpoint inhibitor (CPI) therapy， J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 6; abstr TPS582)

 

 

魏强 教授

 

四川大学华西医院

 

主任医师  博士生导师

 

四川大学华西医院泌尿外科主任

 

中华医学会泌尿外科学分会副主任委员

 

中华医学会泌尿外科分会基层学组组长

 

中国医师协会泌尿外科分会副会长

 

中国医师协会机器人医师分会常委

 

中国临床肿瘤学会CSCO前列腺癌专委会副主任委员

 

四川省泌尿外科质量控制中心主任

 

四川省医学会泌尿外科分会主任委员及微创学组组长

 

主编、副主编国家“十二五”规划教材及高等医学院校教材等5部

 

“金膀胱镜奖”及“吴阶平泌尿外科医学奖”获得者