编者按：对于早期绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者来说，使用他莫昔芬进行5年的辅助治疗，可使她们15年内的乳腺癌死亡风险降低约三分之一。对于绝经后的女性来说，芳香化酶抑制剂（AI）是一种比他莫昔芬更有效的内分泌治疗方案，其能使乳腺癌患者的复发率进一步降低约30%。那么在接受卵巢功能抑制（OFS）的绝经前早期HR+乳腺癌患者中，AI和他莫昔芬的疗效如何？一项针对ABCSG XII、SOFT、TEXT、HOBOE四项研究的荟萃分析进行了探索。

 

AI可以阻断雄激素转化为雌激素，在没有卵巢功能抑制的情况下，对绝经前女性无效。为了验证这一假设，至少有四项随机试验在接受卵巢功能抑制或切除术的绝经前女性中比较了AI与他莫昔芬的治疗效果[1-5]，但结果相互矛盾。对此，Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）对这些试验的个体患者数据进行了荟萃分析，旨在更好地确定AI与他莫昔芬相比在卵巢功能抑制的绝经前女性患者的获益和复发风险。

 

 

研究者对ABCSG XII[1，2]、SOFT[3，4]、TEXT[3，4]、HOBOE[5]四项研究中个体患者的数据进行了荟萃分析，这些随机试验比较了AI（阿那曲唑、依西美坦或来曲唑）与他莫昔芬在绝经前接受卵巢抑制（戈舍瑞林或曲普瑞林）或手术消融治疗的ER阳性乳腺癌女性患者中3或5年的治疗疗效。研究者收集了乳腺癌患者复发或出现第二原发乳腺癌的基线特征、日期和部位，以及死亡日期和原因的数据。主要结局为乳腺癌复发（远处、局部或对侧复发）、乳腺癌死亡率、无复发死亡率和全因死亡率。由于乳腺癌患者远处复发出现数年后患者才会出现死亡，而局部区域复发和新出现的对侧乳腺癌通常不是致命的，远处复发分析单独显示。标准意向治疗log-rank分析估计了首次发病率比（RR）及其置信区间（CI）。

 

 

四项研究共包括7230名接受卵巢抑制或消融治疗的女性，于1999年6月17日至2015年8月4日进行登记，随机选择AI和他莫昔芬（表1）。本报告仅限于对7030例（97.2%）的ER阳性乳腺癌患者的分析。在7030例女性中，4231例（60.2%）为淋巴结阴性乳腺癌。在SOFT、TEXT和HOBOE研究分组中，患者被随机分配服用5年AI或5年的他莫昔芬，而ABCSG XII研究中患者被随机分配服用3年AI或3年的他莫昔芬，用或不用唑来膦酸。AI-阿那曲唑被用于ABCSG XII研究，依西美坦用于SOFT和TEXT研究，来曲唑用于HOBOE。HOBOE研究中还包括来曲唑加唑来膦酸组，由于没有使用他莫昔芬和唑来膦酸的对照组，因此被排除在这些分析之外。在SOFT和TEXT研究中可选择使用双磷酸盐治疗骨密度下降，然而，不允许常规使用双磷酸盐，只有少数女性报告在辅助治疗期间使用双磷酸盐。

 

表1.4项研究中患者的基线特征

 

 

在7030名被纳入分析的女性中，888例（12.6%）乳腺癌出现复发，418例（5.9%）患者发生死亡，其中54例（12.9%）死于与乳腺癌无关的其他原因，没有记录疾病复发。四项试验的总体中位随访时间为8.0年（IQR：6.1～9.3）。四项试验的联合分析10年复发风险、远处复发风险、乳腺癌死亡率和全因死亡率的估计如图1所示。

 

 

图1.AI和他莫昔芬对绝经前女性的影响

 

与分配到他莫昔芬组的女性相比，分配到AI组的女性任何复发率均有所降低（RR=0.79，95%CI：0.69～0.90；P=0.0005）。AI组任何复发风险的获益主要出现在随访四年内，在不同治疗方案中，患者的复发率显著降低（RR=0.68，99%CI：0.55～0.85；P＜0.0001），在5～9年（RR=0.98，99%CI：0.73～1.33；P=0.89）或超过10年治疗的患者获益较少或中没有出现获益（图2）。5年乳腺癌绝对复发风险AI组比他莫昔芬组降低了3.2%（95%CI：1.8～4.5）（6.9%vs.10.1%，图1A），10年复发率的绝对差异相似：AI组为14.7%，他莫昔芬组为17.5%。

 

与他莫昔芬组相比，AI组的远处复发率降低（RR=0.83，95%CI：0.71～0.97；p=0.018；图1B），但在中位随访8.0年中，两组乳腺癌死亡率（RR=1.01，95%CI：0.82～1.24；P=0.94；图1C）或全因死亡率（RR=1.04，95%CI：0.86～1.27；p=0.68；图1D）没有显著差异。与使用他莫昔芬的治疗组相比，在随访的第0～4年接受AI治疗的乳腺癌死亡率为1.25（99%CI：0.85～1.85），在5～9年为0.80（99%CI：0.54～1.19）（图1C）。

 

 

图2.使用AI或他莫昔芬治疗的绝经前女性任何首次复发（包括局部复发、远处复发和新发对侧乳腺癌）的亚组分析

 

亚组分析中任何原因出现复发、远处复发和乳腺癌的死亡率如图2所示。这些针对患者或肿瘤特征的治疗疗效的异质性检验在亚组分析中均不显著（图2）。异质性检验表明，对于任何原因出现的癌症复发，四个试验结果之间存在微小差异，但无统计学意义（P=0.032）。淋巴结受累的异质性检验不显著（P=0.048）；在N4+的乳腺癌患者中，AI对比他莫昔芬治疗没有显著的获益（图3B）。当结合绝经前和绝经后女性的数据时，AI治疗的患者无论淋巴结状态和HER2状态类别中都优于他莫昔芬（图3C）。

 

 

图3.在不同治疗中，芳香化酶抑制剂与他莫昔芬在任何复发风险因素中亚组的事后分析

 

由于试验仅包括绝经前女性，因此很少发生非乳腺癌相关的死亡：AI组3528名女性中有30名（0.9%）死于非乳腺癌复发，他莫昔芬组3502名女性中有24名（0.7%）死于非乳腺癌复发（RR=1.30，95%CI：0.75～2.25；P=0.34；图4）。大多数非乳腺癌死亡是由于第二原发性癌症：AI组有22人，他莫昔芬组有10人（P=0.015）。这些死亡分布在以下几个第二原发性癌症部位：肺（AI组6例，他莫昔芬组4例）、卵巢（4 vs.1）、胰腺（4 vs.1）、血液（3 vs.1）和其他指定部位（5 vs.3），致命或非致命的第二次癌症的总发病率没有差异（RR=1.08，95%CI：0.84～1.40；P=0.55）。其他癌症的死亡与肿瘤大小或淋巴结状态无关。子宫内膜癌（定义为除宫颈癌以外的任何子宫癌）的5年发病率也较低：AI组3528名女性中有7名（0.2%）发生，而他莫昔芬组3502名女性中有15名（0.3%）（P=0.14，图4）发生。

 

有关骨折的个体患者数据可从ABCSG XII、SOFT和TEXT获得；在HOBOE中没有记录骨折。综合这些数据后，发现AI治疗的女性比他莫昔芬的女性骨折发生更多：AI组227/3528例（6.4%），他莫昔芬组180/3502例（5.1%）（RR=1.27，95%CI：1.04～1.54；P=0.017；图4）。

 

 

图4.芳香化酶抑制剂与他莫昔芬在绝经前女性中的非乳腺癌死亡率、子宫内膜癌发病率和骨折发病率

 

这项荟萃分析的结果表明，对于绝经前女性，除了使用卵巢功能抑制外，加用芳香化酶抑制剂可使患者5年和10年的绝对复发风险降低3%。令人欣慰的是，在10年的随访期间，我们没有发现非乳腺癌死亡人数的增加。其他癌症导致的死亡与肿瘤大小或淋巴结状态无关，因此不太可能被误诊为乳腺癌转移。不良相关事件在年轻女性中很少见，其中一些副作用是可以减轻的，例如通过使用双磷酸盐来保持骨密度和减少接受芳香化酶抑制剂的女性的骨折。

 

总之，在接受卵巢抑制的绝经前女性中，使用芳香化酶抑制剂相比使用他莫昔芬可以降低乳腺癌复发的风险，需要更长的随访来评估对乳腺癌死亡率的影响。

 

参考文献：

 

1、Gnant M，Mlineritsch B，Schippinger W，et al.Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer.N Engl J Med 2009;360:679–91.

 

2、Gnant M，Mlineritsch B，Stoeger H，et al.Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozole plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer:final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12.Ann Oncol 2015;26:313–20.

 

3、Pagani O，Regan MM，Walley BA et al.Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.N Engl J Med 2014;371:107–18.

 

4、Francis PA，Pagani O，Fleming GF，et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer.N Engl J Med 2018;379:122–37.

 

5、Perrone F，De Laurentiis M，De Placido S，et al.Adjuvant zoledronic acid and letrozole plus ovarian suppression in premenopausal breast cancer:HOBOE phase 3 randomised trial.Eur J Cancer 2019;118:178–86.

 

6、Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).“Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression:a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials.”The Lancet.Oncology vol.23，3(2022):382-392.doi:10.1016/S1470-2045(21)00758-0