编者按：当前，HER2低表达乳腺癌患者越来越受到大家的关注和重视。由中华医学会外科学分会乳腺外科学组领导开展的CSBrS-021研究，2015年至2016年共纳入29家医院7000余例HER2低表达早期乳腺癌患者的病例资料，研究采用机器学习等方法，分析了早期HER2低表达乳腺癌患者的临床危险因素，为新一代抗体-偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）在临床合理应用提供了中国数据。日前，该研究发表于《中华医学杂志（英文版）》，本文就该研究进行介绍。

 

 

研究背景：HER2低表达乳腺癌人群引发了HER2表达评价标准的进一步完善。我们研究了中国早期HER2低阳性表达乳腺癌患者的临床病理特征，并分析了影响预后的因素。

研究方法：收集了2015年1月至2016年12月中华医学会外科学分会乳腺外科学组单位经治的早期HER2低表达表达乳腺癌患者的临床病理资料及预后资料。对影响患者预后的因素进行分析。

 

研究结果：29家医院提供了有效病例，2015～2016年共收治早期乳腺癌25096例，其中7642例（30.5%）为HER2低表达患者纳入研究队列。排除不符合条件的病例后，6486例患者被纳入研究。中位随访时间为57个月（4～76个月），患者5年无病生存率（DFS）为92.1%，5年总生存率（OS）为97.4%。随访出现506例（7.8%）转移事件，167例（2.6%）死亡事件。多因素Cox回归分析显示，肿瘤分期、脉管癌栓、Ki67指数与复发转移有关（P＜0.05）。使用机器学习算法建立了复发风险预测模型，结果显示，测试集受试者操作特征曲线下面积为0.815（95%CI：0.750～0.880）。

 

研究结论：HER2低阳性表达的早期乳腺癌患者占全部患者的30.5%。肿瘤分期、脉管癌栓、Ki67指数等是影响患者预后的因素。基于机器学习算法的HER2低表达乳腺癌复发预测模型，对预测5年复发风险具有良好的临床参考价值。

 

 

21世纪，乳腺癌进入了分类治疗的新时代。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等靶向药物的成功开发，使HER2阳性乳腺癌患者有了显著的生存获益。抗体-药物偶联物（ADC）的成功开发，特别是DS-8201在HER2低表达晚期乳腺癌具有持续的疾病控制作用，引发了HER2表达状态评价标准的进一步细化和HER2低表达状态乳腺癌预后相关临床问题的深入思考。

 

为分析中国早期HER2低阳性表达乳腺癌患者的临床病理特点及影响预后的相关因素，中华医学会外科学分会乳腺外科学组（CSBrS）组织开展了多中心研究（CSBrS-021）。对2015年1月至2016年12月CSBrS 29家医院收治的25096例早期乳腺癌患者的临床和病理资料进行分析研究，利用机器学习算法建立转移风险预测模型，预测复发转移事件。相关结果报告如下：

 

 

前期调研HER2状态评价

 

参研医院病理实验室应具备开展乳腺癌HER2检测的实验室资质认证，病理实验室应通过中国国家病理质控中心等资质认证，依据完善的实验室标准操作程序进行HER2检测，确保检测结果的可靠性和准确性。

 

要求参研医院病理实验室采用国家药品监督管理局认证的检测试剂盒进行HER2免疫组化检测和荧光原位杂交检测。HER2检测与判读标准遵循2013年ASCO/CAP修订的HER2诊断指南。HER2阳性标准为：IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性；HER2低表达标准为：IHC 1+，或IHC 2+且ISH阴性。

 

 

选取2015年1月1日至2016年12月31日在CSBrS医院诊断为早期浸润性乳腺癌的患者作为研究对象。

 

 

CSBrS包含全国40家三级甲等医院学组单位，其均具备独立的乳腺外科病房和独立出具乳腺癌组织病理报告的病理实验室资质。共有CSBrS 29家医院提供了合格的病例。

 

 

病理活检证实为浸润性乳腺癌的女性；临床检查未发现远处转移者；HER2检测结果符合诊断HER2低表达，即免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且荧光杂交（ISH）阴性；R0切除；按照NCCN指南^[1]完成推荐方案的系统治疗；完整的肿瘤免疫组化检查及随访资料。

 

 

男性乳腺癌患者，首次诊断为乳腺癌Ⅳ期或转移性乳腺癌或双侧乳腺癌患者；HER2阳性或IHC 0状态；不能接受标准的全身治疗和外科治疗；既往肿瘤治疗史；肿瘤免疫组化及随访资料不全。

 

 

该研究的主要终点是5年无病生存率（DFS）。DFS测量从患者接受手术之日起至复发转移之日或最后一次随访。次要终点为5年总生存率（OS）。OS测量从乳腺癌诊断之日起至因任何原因死亡或最后一次随访。所有患者每6个月随访一次，最后一次随访日期为2021年5月。随访内容包括乳腺及腋窝淋巴结B超、腹部B超/CT、胸部X线/胸部CT等必要检查。

 

 

根据纳入、排除标准的数据，剔除有效因素缺失或随访＜5年且无转移的病例。有效复发转移病例以2：1的比例分配到训练集和测试集，测试集包括复发转移有效病例和无复发转移有效病例，比例为1∶1；其余没有复发的有效病例被分配到训练集（图1）。使用Python软件（https://www.python.org/）的Scikit-learn机器学习工具构建复发预测模型。使用随机森林模型、支持向量机（SVM）回归、k-近邻分类（KNN）、logistic回归、朴素贝叶斯模型（NBM）和AdaBoost构建6个预测模型。利用网格搜索确定各模型的超参数，以获得最佳效率。通过比较接收操作员特征（ROC）曲线（AUC）下的面积来选择最佳预测模型。对模型进行初始赋值，对训练集样本进行训练，利用测试集样本对模型进行外部测试（图1）。使用ROC曲线和敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）评估模型性能。

 

图1.复发风险预测模型构建流程图。

 

 

2015年1月1日至2016年12月31日，共有25096例早期浸润性乳腺癌患者在29家会员医院接受治疗。HER2阳性乳腺癌6547例，占同期浸润性乳腺癌的26.1%（17.50%～47.10%）；符合HER2低阳性诊断标准的患者7642例，占乳腺癌患者的30.5%（7.80%～72.7%）。排除不符合纳入条件的病例后，共有6486例符合纳入标准的患者被纳入本研究（图2和3）。

 

图2.患者入组过程

 

图3.参与医院HER2低阳性表达和HER2阳性病例患者比例

 

6486例符合本研究纳入标准的患者中位年龄为50岁（20～90岁）。HER2低阳性表达患者比例为7.8%～72.7%（图2）。其中HER2 IHC 1+3643例（56.2%），IHC 2+2843例（ISH阴性）（43.8%）。两组患者在肿瘤分期、组织学类型、组织学分级、Ki67指数、淋巴管侵犯、激素受体状态等方面均有显著差异（P＜0.05）；两组患者在保乳手术、化疗、辅助内分泌治疗中所占比例也有显著差异（P＜0.01）（表1）。

 

表1.HER2 IHC 1+和IHC 2+（ISH阴性）乳腺癌患者的临床病理资料

 

共随访6486例HER2低阳性患者，中位随访时间57个月（4～76个月）。随访期间发生转移506例（7.8%），5年DFS为92.1%；167例（2.6%）患者死亡，5年总生存率为97.4%。单因素Cox回归分析复发和转移事件发现：年龄、肿瘤分期、脉管癌栓、Ki67指数、组织学分级和激素受体状态与预后相关（P＜0.01），多因素Cox回归分析证实肿瘤分期、淋巴管浸润、Ki67指数仍与预后相关（P＜0.05）（表2）。

 

表2.HER2低阳性表达患者乳腺癌复发转移相关预后因素分析

 

 

研究采用机器学习模型对506例HER2低阳性表达病例建立复发风险预测模型。t检验分析得到15个有效特征，包括T分期、N分期、TNM分期、组织学分级、血管肿瘤血栓、ER状态、PR状态、预后分期、Ki67指数（连续变量）、Ki67指数（分组变量）、化疗、新辅助化疗、乳房手术、腋窝手术、内分泌治疗（P＜0.05），作为自变量纳入构建的模型中（表3）。

 

表3.HER2低阳性表达乳腺癌5年复发风险模型的有效特征

 

共1915例患者纳入模型建立及验证，包含209例复发转移病例和1534例无复发转移病例纳入研究。采用随机森林模型、SVM、KNN、logistic回归、NBM、AdaBoost等6种预测模型（图4）。随机森林模型具有最高的AUC，并被选择为最终的复发预测模型。

 

图4.HER2低阳性表达乳腺癌训练集和测试集5年复发风险模型的ROC曲线。（A）复发风险模型训练集的ROC曲线。（B）复发风险模型、检验集的ROC曲线。

 

 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据文献报道，2020年中国新增乳腺癌患者42万例^[2]。21世纪以来，随着人们对乳腺癌认识的不断加深，乳腺癌患者在乳腺癌分类的基础上得到了针对性的治疗。肿瘤的分子亚型不仅与其预后密切相关，还可作为临床治疗决策的依据。HER2阳性乳腺癌因其高侵袭性而在临床实践中受到格外关注。

 

近年来，随着靶向药物的成功开发和抗HER2治疗的规范化使用，HER2阳性乳腺癌患者的预后明显改善。2016年，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期明确指出，接受抗HER2靶向治疗后，HER2阳性不再是一个不良预后因素。在此基础上，对HER2表达水平相关问题的进一步深入研究正成为新的临床热点。2021年，NCCN乳腺癌临床实践指南和CSCO乳腺癌诊疗指南均提出“关注HER2低表达乳腺癌”的建议。为此，CSBrS启动了一项关于HER2低表达早期乳腺癌的多中心研究，分析影响其预后的临床病理信息，探讨建立风险预测模型。

 

近年来，新型ADC药物的研究与开发备受关注，HER2 IHC 1+、2+及ISH阴性被广泛认为是HER2低表达乳腺癌。一项Ⅱ期临床试验显示，ADC药物DS-8201在接受多种挽救性治疗的情况下，仍可使HER2低表达的晚期乳腺癌患者病灶持续控制^[3]，为扩大抗HER2治疗的适应证提供了良好的前景，同时强调了临床需要更加完善的HER2状态评估体系。

 

既往报道HER2低表达乳腺癌比例为45%～55%^[4]，本研究共纳入HER2低阳性表达患者7642例，占同期乳腺癌患者总数的30.5%，低于其他报道的比例。分析原因与各中心使用不同HER2检测试剂盒，对乳腺癌HER2低表达检测比例存在影响，另外，一些HER2低阳性的IHC 2+乳腺癌患者在研究期间没有进行ISH检测，因此没有纳入分析。此外，随访信息缺失的患者被排除，导致HER2低表达的乳腺癌比例低于报道。

 

HER2低表达早期乳腺癌患者的预后是一个受到广泛关注且存在争议的问题。据报道，HER2低表达患者的局部无复发率低于HER2零表达乳腺癌患者^[5]。另有报道，HER2低表达患者3年DFS和OS率均高于HER2零表达乳腺癌[6]。本研究随访资料显示，HER2低表达早期乳腺癌患者5年DFS为92.1%，5年OS为97.4%，总体预后良好。同时，HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH阴性患者的预后无显著差异（P=0.403），这与NSABP-B47亚组分析的结论一致。但HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH阴性患者在基线肿瘤分期、组织学类型、组织学分级、Ki67指数、脉管癌栓、激素受体状态等方面均有显著差异（P＜0.05），由此接受的手术方式及系统治疗选择也有显著差异（P＜0.01），原因有待进一步研究。

 

近年来，机器学习算法为肿瘤临床预后模型的建立提供了重要的帮助。机器学习是一个涉及概率论、统计学、凸分析、计算机科学等学科的多学科领域。机器学习算法的核心思想是基于各种数学背景，利用计算机日益增长的计算能力，从数据中分析有价值的数学规律，并产生有效的理论来指导实际工作。机器学习算法可以从很多方面进行分类。在不同的应用场景下，根据数据的分布情况选择合适的模型是获得最佳预测效果的关键。目前，在机器学习算法中，一些性能优异的算法受到越来越多的关注。SVM、KNN、logistic回归、NBM等模型与传统的方法相比，具有较强的拟合能力，能够进行数据分布规律分析，且这些模型基于不同的数学原理，各自也具有不同的优势。CSBrS-021研究的数据来自多个中心的患者，数据量大，分布不均匀排除任何特征缺失的病例后，共有209例复发转移病例和1534例未复发转移病例纳入研究。T检验识别了15个有效特征，包括T分期、N分期、TNM分期、组织学分级、脉管癌栓、ER状态、PR状态、预后分期、Ki67指数（连续变量）、Ki67指数（分组变量）、化疗、是否新辅助化疗、乳房手术、腋窝手术、内分泌治疗（P＜0.05），作为自变量进行模型构建。

 

采用机器学习算法对数据进行预处理（表4）。发现随机森林模型可以有效地消除不相关因素，分析有效特征与预测值之间的相关性，识别数据的差异和共性。随机森林模型是最适合本研究的复发预测模型。训练集复发风险预测模型的AUC为0.983（95%CI：0.977～0.990），测试集AUC为0.815（95%CI：0.750～0.880）。5年复发风险预测模型对HER2低表达乳腺癌的敏感性为78.3%，特异性为71.0%，PPV为73.0%，NPV为76.6%（表5），表明该模型对早期HER2低表达乳腺癌的复发转移有一定的识别价值。该研究为HER2低表达早期乳腺癌细化分类治疗提供了新的参考。

 

表4不同方法复发风险预测模型的AUC值

 

表5.预测HER2低表达乳腺癌患者5年复发风险的机器学习模型

 

HER2低阳性表达乳腺癌的定义可能是对目前分类治疗。机器学习模型对于预测HER2低表达乳腺癌的复发风险具有重要价值，并为重新定义抗HER2治疗的适应证提供了依据。

 

参考文献：

1、Breast Cancer guideline version 1.2015，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)®.Available from:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419.[Accessed February 10，2015]

 

2、Sung H，Ferlay J，Siegel RL，Laversanne M，Soerjomataram I，Jemal A，et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin 2021;71:209–249.doi:10.3322/caac.21660.

 

3、Modi S，Park H，Murthy RK，Iwata H，Tamura K，Tsurutani J，et al.Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer:results from a phase Ib study.J Clin Oncol 2020;38:1887–1896.doi:10.1200/jco.19.02318.

 

4、Schalper KA，Kumar S，Hui P，Rimm DL，Gershkovich P.A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas:impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria.Arch Pathol Lab Med 2014;138:213–219.doi:10.5858/arpa.2012-0617-OA.

 

5、Gilcrease MZ，Woodward WA，Nicolas MM，Corley LJ，Fuller GN，Esteva FJ，et al.Even low-level HER2 expression may be associated with worse outcome in node-positive breast cancer.Am J Surg Pathol 2009;33:759–767.doi:10.1097/PAS.0-b013e31819437f9

 

6、Denkert C，Seither F，Schneeweiss A，Link T，Blohmer JU，Just M，et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol 2021;22:1151–1161.doi:10.1016/s1470-2045(21)00301-6.

 

7、Xin，Ling et al.“Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China(Chinese Society of Breast Surgery 021).”Chinese medical journal vol.135，6 697-706.20 Mar.2022，doi:10.1097/CM9.000000000000205

 

 

刘荫华教授

 

北京大学第一医院主任医师，教授

 

中华医学会外科学分会常委

 

中华医学会外科学分会乳腺外科学组组长

 

北京医学会外科分会副主任委员

 

北京医学会乳腺疾病分会副主任委员

 

辛灵

 

北京大学第一医院乳腺疾病中心主治医师医学博士

 

以第一作者身份发表文章10余篇，参与编写教材1部；

 

主持科研课题3项，参与省部级课题3项；

 

《中华手术学杂志（电子版）》《中华乳腺病杂志》《中华临床医师杂志（电子版）》通讯编委

 

2017年于英国卡迪夫大学卡迪夫-中国联合医学研究中心做访问学者。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！