编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的15%左右，其恶性程度高且预后较差，是乳腺癌中最难啃的“硬骨头”。TNBC患者的新辅助治疗方案当前仍以化疗为主，为探索更多有效治疗手段，重庆西南医院齐晓伟教授团队对安罗替尼联合紫杉烷类及洛铂新辅助治疗三阴性乳腺癌的有效性和安全性进行了探索，相关研究结果被ASCO以E-poster的（e12605）形式收录。

 

研究背景：三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15～20%，恶性程度高，易复发转移，预后差。新辅助治疗（NAT）是早期TNBC重要的治疗手段，NAT后获得病理完全缓解（pCR）的患者，预后更好。目前TNBC的NAT方案以蒽环联合紫杉类药物为主。伴随对TNBC分子本质认识的深入，包括铂类药物、免疫检查点抑制剂及PARP抑制剂等在内的药物被用于NAT，获得较好效果^[1-2]。

 

既往多项研究^[3-4]均提示，在蒽环联合紫杉类基础上加入铂类可进一步提升pCR并改善生存，但同时也导致毒性的增加。而近年来公布的NeoStop研究[5]和NeoCART研究[6]等则显示紫杉类联合铂类方案（TP）的pCR与紫杉联合铂类序贯蒽环类相似或优于传统蒽环序贯紫杉方案，且毒副作用更小。2022版CSCO-BC指南TNBC新辅助治疗部分已将TP方案提升至Ⅰ级推荐。此外，研究显示TNBC患者的VEGF表达水平显著高于非TNBC患者，国外2项Ⅲ期研究（GeparQuinto和SWOG S0800）结果显示^[7-8]，在蒽环类联合紫杉类化疗基础上加入贝伐珠单抗新辅助治疗TNBC，可以显著提升pCR。

 

安罗替尼是一种新型TKI，对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。目前已被获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、转移性甲状腺髓样癌、碘难治性分化型甲状腺癌等的治疗。前期研究（NCT04002284）提示，安罗替尼单药治疗晚期TNBC具有较好的疗效和安全性^[9]。重庆西南医院齐晓伟教授团队应用安罗替尼联合TP方案新辅助治疗三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究初步结果被今年ASCO年会摘要（e12605）收录，详情如下。

 

研究方法：这项2期研究（ChiCTR2100043027）旨在评估安罗替尼联合紫杉类和洛铂新辅助治疗TNBC的疗效和安全性。招募组织学证实为Ⅱ/Ⅲ期的TNBC患者，给予6个周期的紫杉烷类（多西他赛75mg/m²或白蛋白紫杉醇125mg/m²，第1、第8天）和洛铂静脉给药（30mg/m²，第1天，每3周1个周期），同时联合5个周期安罗替尼口服给药（12mg，每天1次，第1-14天，每3周1个周期）。每2个治疗周期，进行一次疗效评估。所有患者在完成新辅助治疗后21天内进行手术。

 

主要终点是总病理完全缓解率（tpCR：ypT0/Tis ypN0），次要终点包括乳腺病理完全缓解率（bpCR：ypT0/Tis）、无事件生存期（EFS）、无浸润性疾病生存期（iDFS）、总生存期（OS）和安全性。本研究采用Simon二阶段最优化设计，如果在第一阶段入组的11例患者中，超过5例达到tpCR，则进入第二阶段继续入组20例患者；反之，则终止研究。该研究共计划入组31例患者。

 

图1.研究设计

 

研究结果：第一阶段入组的11例患者中，观察到6例达到tpCR，因此达到第二阶段入组的阈值。2021年1月27日至2022年1月18日期间，共有22名患者入组，其中2名患者分别因为COVID-19疫情影响和严重不良事件提前退出研究，此外有12名患者完成了规定的新辅助治疗并进行了手术。在22名符合入组条件的患者中，中位年龄为49岁（范围为29-64岁），64%为绝经后，73%为淋巴结受累。在12名符合方案且具有术后病理评估结果的患者中，观察到7例患者达到tpCR（58.3%）。此外，在基线淋巴结受累的9例患者中，观察到8例患者达到淋巴结病理完全缓解（ypN0）。

 

基于免疫组化检测的复旦分型结果显示，对于基底样免疫抑制型（BLIS）和免疫调节型（IM）的患者具有更高的tpCR，分别为57.1%（4/7）、100%（3/3）。同时，基于生物标志物分析结果显示，对于合并gBRCA1突变和/或MYC扩增的患者（N=5）使用该方案均达到tpCR（100%）。在可评估安全性的22例患者中，最常见的3级或4级治疗相关不良事件是白细胞减少(27%)、中性粒细胞减少（27%）、贫血（23%）、食欲下降（23%）、高血压（9%）、ALT升高（5%）和口腔黏膜炎（5%），没有发生与治疗相关的死亡。

 

图2.整体以及基于TNBC复旦分型的tpCR结果

 

表1.bpCR、apCR及MP分级情况

 

 

研究结论：安罗替尼联合化疗新辅助治疗TNBC具有可控的毒性和令人满意的抗肿瘤活性。目前研究仍在扩大样本量继续进行中。

 

 

TNBC是一类具有高度异质性的疾病，恶性程度高，缺乏治疗靶点，预后差。除了传统的化疗药物外，研究者一直在研发更多的新型药物以期进一步提高TNBC整体治疗效果，如免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、抗体偶联物等均已显出良好的前景和效果。

 

肿瘤血管生成是恶性肿瘤最重要的特征之一，是导致肿瘤恶性生长和侵袭转移的核心因素。安罗替尼是新型TKI，对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。在前期研究显示安罗替尼单药治疗晚期TNBC具有较好的疗效和安全性的基础上，本研究将其引入TNBC新辅助领域，探索在紫杉铂类基础上加用安罗替尼的有效性和安全性。结果显示整体的病理学缓解、肿瘤退缩情况较好，尤其是在一些亚型或基因突变患者中取得了极好的疗效，这些数据确认了安罗替尼在早期TNBC中的活性，同时也为未来探索其他联合方案或优势获益人群提供了方向；此外，在早期人群中安罗替尼未出现新的、非预期的不良事件，整体耐受性可控。

 

总之，本研究创新探索了新型抗血管TKI-安罗替尼在TNBC新辅助治疗中的价值，扩大样本量后的数据值得关注；同时，该研究也为抗血管生成联合免疫或PAPR抑制剂等方案在早期TNBC中的探索提供了一定的前期临床数据支撑。

 

参考文献：

 

1.Bianchini G，De Angelis C，Licata L，et al.Treatment landscape of triple-negative breast cancer-expanded options，evolving needs.Nat Rev Clin Oncol，2022，19(2):91-113.

 

2.Kessler AJ，Sparano JA.Systemic therapy for triple-negative breast cancer:A changing landscape.Crit Rev Oncol Hematol，2022.doi:10.1016/j.critrevonc.2022.103608.

 

3.Poggio F，Tagliamento M，Ceppi M，et al.Adding a platinum agent to neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer:the end of the debate.Ann Oncol，2022，33(3):347-349.

 

4.Li J，Chen L，Tan W，et al.Platinum is essential in neoadjuvant treatment of triple-negative breast cancer:a network meta-analysis.Cancer Biol Med，2022.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.

 

5.Priyanka Sharma，B-F Kimler，et al.Randomized Phase II Trial of Anthracycline-free and Anthracycline-containing Neoadjuvant Carboplatin Chemotherapy Regimens in Stage I-III Triple-negative Breast Cancer(NeoSTOP).Clin Cancer Res.2021;27(4):975-982.

 

6.Liulu Zhang，Kun Wang，et al.Neoadjuvant docetaxel plus carboplatin vs epirubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel in triple-negative，early-stage breast cancer(NeoCART):Results from a multicenter，randomized controlled，open-label phase II trial.Int J Cancer.2022;150(4):654-662.

 

7.von Minckwitz G，et al.Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer.N Engl J Med.2012，366(4):299-309.

 

8.Nahleh ZA，et al.SWOG S0800(NCI CDR0000636131):addition of bevacizumab to neoadjuvant nab-paclitaxel with dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide improves pathologic complete response(pCR)rates in inflammatory or locally advanced breast cancer.Breast Cancer Res Treat.2016，158(3):485-95.

 

9.Peng Yuan，et al.Anlotinib has good efficacy and low toxicity:a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer.Cancer Biol Med.2021，18(3):849-85.

 

齐晓伟教授

 

重庆西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理

 

医学博士，副主任医师、副教授

 

硕士研究生导师，耶鲁大学访问学者

 

重庆市中青年医学高端人才

 

中国临床肿瘤学会全国“最具潜力青年肿瘤医师”

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

 

中国医师协会乳腺外科医师分会青年委员

 

长江学术带乳腺联盟副主任委员

 

重庆市医学会乳腺病分会常委兼秘书

 

重庆市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组副组长

 

重庆市抗癌协会理事兼化疗专业委员会委员

 

《中华乳腺病杂志》、《中华普外科手术学杂志》编委，《中华肿瘤防治杂志》、《中国普通外科杂志》青年编委

 

主持国家自然科学基金等课题近20项，第一/通讯作者在BBA-Rev Cancer，J Nanobiotechnology，Int J Biol Sci，BCR，BCRT，Oncologist等发表SCI论文20余篇

 

获发明专利9项，参编专著9部，获重庆市科技进步一等奖、陆军军医大学临床新技术二级甲等、中华医学科技进步一等奖等