隔离肝灌注治疗（IHP）眼葡萄膜黑色素瘤肝转移的一项随机、对照、多中心III期研究

 

研究纳入2013至2021年间初治的仅肝转移的眼葡萄膜黑色素瘤患者，按1:1随机分为IHP或最佳替代治疗组（对照组）。主要终点是24个月的总生存率，次要研究终点为无进展生存期（PFS）、肝PFS（hPFS）和安全性。根据RECIST1.1进行评估。

 

 

87例患者被随机分配到IHP组（43例）或对照组（44例）。在IHP组中，41例（89%）患者按照方案进行治疗，而在对照组中，49%的患者接受化疗，39%接受免疫治疗，9%接受局部治疗干预。在意向治疗人群分析中，IHP组的ORR为40%（17/43），而对照组为4.5%（2/44）（P<0.0001）。IHP组的中位hPFS为9.1个月，而对照组为3.3个月（P<0.0001）。IHP组的中位PFS为7.4个月，而对照组为3.3个月（P<0.0001）。IHP组有14例与治疗相关的严重不良事件，其中血管并发症和感染是最常见的副作用，而对照组有13例与免疫治疗相关的副作用最常见。IHP组有1例治疗相关死亡。研究结果提示，初治眼葡萄膜黑色素瘤仅肝转移患者中，与最佳替代治疗相比，IHP治疗可获得更好的ORR、hPFS和PFS。

 

 

 

马法兰经皮肝灌注（PHP）治疗眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者（PHP-OCM-301/301A）

 

FOCUS研究起初是一项随机对照III期研究（301），比较PHP与最佳替代治疗（BAC，研究者选择TACE、帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）用于眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者的疗效和安全性。后期研究修订为停止BAC组入组（301A）。301研究按 1:1随机入PHP或BAC组。301A研究中均接受PHP治疗。PHP患者最多可接受6次PHP，每6-8周重复一次治疗，马法兰给药剂量为3.0mg/kg。每12周影像学评效直到PD。主要研究终点为ORR（RECIST 1.1）。

 

 

研究共纳入144例患者，其中PHP组102例（301：n=43；301A：n=59）和BAC组42例。91例PHP组（301例：n=40；301A例：n=51）和32例BAC组患者接受治疗。PHP、BAC组ORR分别为35.2%、12.5%。PHP组中位DOR为14个月，BAC组DOR不可计算。PHP、BAC组患者的DCR分别为73.6%、37.5%。PHP、BAC组中位PFS分别为9.03月、3.12月。PHP、BAC组中位OS分别为20.53月、14.06个月。在接受PHP治疗后进行安全性评估的94例患者中，42.6%的患者经历了严重的治疗相关不良事件，其中大多数为血液毒性，病程短暂，无后遗症。无治疗相关死亡事件发生。研究结果提示，与BAC相比，PHP在ORR、DOR、DCR、PFS和OS表现出了优势。

 

 

比较眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者接受SIRT或DSMTACE治疗的随机对照II期研究

 

SirTac研究是一项前瞻性、随机、开放、单中心的研究者发起II期研究。研究比较了眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者接受SIRT（含钇-90树脂微球的选择性内放射治疗）或DSM-TACE（可降解淀粉微球-顺铂经肝动脉化疗栓塞）的疗效和安全性。研究纳入经组织学证实为眼葡萄膜肝转移、ECOG 评分0-2的患者，以1:1随机分入SIRT组或DSM-TACE组。随机化分层因素包括LDH（<2倍 vs ≥2倍正常上限）、既往抗血管生成药物治疗史。如果无症状，允许存在肝外转移。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。计划总共纳入108例（每组54例），每4-6周进行一次TACE，直到肿瘤血管阻断或疾病进展或出现无法耐受的毒性。SIRT为一次全肝用药或两次肝叶连续用药。通过RECIST 1.1预先评估前40例患者（每组20例患者）。

 

 

本次是第一次中期分析结果汇报。纳入患者中的其中两例曾接受过肝脏手术，而所有其他患者均未接受过转移性疾病的治疗。两组之间没有临床病理学差异，除了年龄差异（SIRT组中位年龄64岁，TACE组75岁，P=0.018）。除1 例外，其余均已随机治疗。该例被排除在外，并由下一例TACE患者代替分析。两组之间最佳总体缓解率无差异（两组均无CR患者，均1例PR，SIRT组和TACE组分别有19例（95%）和17例（85%）SD，TACE组有2例PD）。从治疗开始到随访13.9个月，SIRT、TACE组的中位PFS分别为4.9个月、2.2月（P=0.037）。SIRT组的肝转移中位PFS高于TACE组（8.3 vs 2.2月，P=0.026）。

 

 

抗PD-1抗体（特瑞普利单抗）联合OrienX010瘤内注射治疗IV期黑色素瘤肝转移的1b期临床研究的总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）分析

 

北京大学肿瘤医院郭军教授团队汇报了特瑞普利单抗联合OrienX010（重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液）瘤内注射治疗IV期黑色素瘤肝转移的1b期临床研究的OS和RFS结果。研究纳入了18岁以上、经活检证实有可注射肝转移靶病灶、伴或不伴肝外转移的黑色素瘤患者，眼部黑色素瘤和脑转移患者排除入组。入组患者接受静脉注射特瑞普利单抗Q2W联合超声引导下OrienX010 Q2W瘤内注射（8*10⁷ pfu/ml，每次注射10ml），直到不耐受或PD。基线检查、第一次肿瘤评估时（8-12周）进行肝转移灶活检。主要研究终点是毒性；次要终点包括ORR、DCR和PFS（iRECIST）。

 

 

截止2022年1月，23例患者纳入研究。基线特征：中位年龄66岁；病理类型：黏膜60.9%，皮肤13.0%，原发不明13.0%，肢端13.0%；基因突变状态：BRAF 17.4%，NRAS 4.3%；69.6%伴肝外转移：局部或远处淋巴结转移56.3%，肺转移37.5%，骨转移31.3%；LDH＞ULN 26.1%；注射病灶的平均大小：35mm（10-94mm）；中位肝转移数目：7（1-10）；中位注射次数：10（3-36）。20例患者疗效可评估。中位PFS为3.4个月，中位OS为21.5个月。ORR为15%（3/20），DCR为50%（10/20）；注射病灶有效率为35%（7/20），非注射病灶有效率为27.8%（5/18），肝外转移有效率为26.7%（4/15）。术后8至12周对15例进行活检以确定TIL情况。其中，具有显著TIL浸润（根据AJCC第8版的定义，活跃n=4和非活跃n=3）的患者（7/15）的中位PFS为9.2个月，而没有显著TIL浸润为4.1个月。21.7%（2例PR和3例SD）患者活检中无黑色素瘤细胞残留，中位PFS为13.8个月，远长于其他患者的5.6个月。无黑色素瘤细胞患者的中位OS为19.7个月。研究提示特瑞普利单抗静脉给药联合肝内OrienX010瘤内注射治疗在黑色素瘤肝转移的患者中显示出显著的PFS和OS延长。

 

 

马法兰经皮肝灌注（M-PHP）联合依匹单抗、纳武利尤单抗（IPI+NIVO）治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的安全性和有效性的Ib研究

 

M-PHP通常仅用于UM肝转移。然而，大多数患者在M-PHP后出现肝外转移。IPI+NIVO已被证明在mUM中高达20%的应答率。研究者因此设计了M-PHP和IPI+NIVO的组合方案治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。入组患者为经证实可测量UM肝转移、ECOG评分0-1分的成年患者。两个疗程的每6周M-PHPs（马法兰 3mg/kg，最大220mg）与四个疗程的每3周的IPI+NIVO相结合（队列1：IPI±NIVO均1mg/kg；队列2：IPI 1mg/kg +NIVO 3mg/kg）。主要终点是安全性。次要终点是最佳总体反应（BOR）、PFS和OS（RECIST 1.1）。

 

 

 

研究共纳入7例患者。两个队列均耐受可，无剂量限制毒性或死亡。3-4级不良事件出现在队列1的2/3患者和队列2的3/4患者，包括SIRS、粒缺相关性发热、胆囊炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、转氨酶升高和发热。所有患者均发生I/II级免疫相关不良事件（肌炎、甲状腺功能减退、肝炎和皮炎）。BOR为1例CR、5例PR、1例SD。ORR为85.7%。在中位随访时间为20.2个月时，有4例患者有持续反应。目前，中位PFS为22.4个月，所有患者仍然存活。研究结果提示在IPI 1 mg/kg和NIVO 3 mg/kg的剂量下，M-PHP与IPI+NIVO联合使用是安全的，并且观察到非常有前景的ORR、PFS和OS数据。比较M-PHP与M-PHP+IPI+NIVO的随机对照II期研究目前亦正在入组。

 

 

 

晚期黑色素瘤患者约50%～80%会出现肝转移，尤其来自眼葡萄膜、鼻腔及直肠等黏膜来源的黑色素瘤，更容易出现肝转移。一旦出现肝转移，积极治疗情况下中位生存期约为6-8个月左右，患者预后极差。黑色素瘤肝转移多年来一直是黑色素瘤研究的热点和难点。

 

在化疗时代，M-IHP（马法兰-隔离肝灌注）/M-PHP（马法兰-经皮隔离肝灌注） 成为眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者的重要选择，开放式的隔离肝灌注（IHP）最早于上世纪80-90年代开始逐步应用，而PHP则是在IHP基础上发展和优化的一种肝灌注方式，通过经皮介入的方式进行马法兰肝灌注化疗，因其操作微创，近年来更受推崇。

 

在免疫治疗时代，一项随机对照III期研究证实葡萄膜黑色素瘤肝转移使用针对gp-100的特异性双抗Tebentafusp（Tebe）相比最佳替代治疗延长了总体OS，Tebe是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR（靶向gp100：在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的抗原）与抗CD3免疫效应器结构域融合而成，作为一种全身治疗方式，肝转移患者的ORR依然偏低（＜10%），但总体OS获益，也正基于此，针对转移性葡萄膜黑色素瘤，美国FDA去年授予Tebentafusp（Tebe）“突破性疗法”称号。

 

黑色素瘤肝转移的相关研究在历届ASCO大会都备受关注，今年同样不例外， 从方案设计上看，SCANDIUM、FOCUS研究均为IHP/PHP vs BAC的随机对照III期研究; CHOPIN研究为M-PHP+IPI+NIVO联合的单臂Ib研究；SirTac研究为SIRT vs DSMTACE的随机对照II期研究；Tomal研究则是静脉特瑞普利单抗联合OrienX010肝瘤内注射的1b期研究。5个研究各具特色及亮点，也给我们带来很多思考。

 

1、黑色素瘤肝转移局部治疗优于全身治疗。黑色素瘤一旦肝转移，全身治疗有效率低。多项Meta分析结果显示PD-1/L1单抗治疗肝转移的有效率明显低于肺、淋巴结等转移部位。北京大学肿瘤医院一项回顾性研究显示PD-1单抗单药治疗黑色素瘤肝转移的ORR仅为4.3%，远低于非肝转移的有效率（20.7%）。因此针对于肝转移的研究都注重于肝局部治疗，化疗时代，以铂类药物为基础的肝动脉化疗栓塞方案更是成为提高肝转移控制率的重要手段。

 

本次ASCO几个研究中，SCANDIUM、CHOPIN研究只纳入仅肝转移患者，其他3个研究可纳入同时肝外转移患者。从疗效看，经过局部治疗的肝转移可获得较好控制率，Tomal研究采用溶瘤病毒肝瘤内注射病灶，部分肝内非注射病灶、肝外病灶亦可获益，这可能与溶瘤病毒的“远隔效应”相关，为肝转移患者的肝内外病灶控制提供了好的基础。

 

2、不同亚型黑色素瘤肝转移局部治疗方式不同，疗效不同。5个研究关注的研究人群存在差异。SCANDIUM、FOCUS、SirTac、CHOPIN等4个研究入组均为眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者，而Tomal研究入组患者主要为眼葡萄膜之外的其他黑色素瘤亚型，尤其是黏膜型（60%），这可能与“国外黑色素瘤肝转移患者多为眼葡萄膜来源，而国内黏膜黑色素瘤肝转移比例高，另外Tomal研究的前期单药OrienX010研究提示眼葡萄膜黑色素瘤疗效似乎不如其他亚型”相关。

 

从疗效看，SCANDIUM、FOCUS、CHOPIN研究的ORR分别为40%、35.2%、85.7%（6/7），中位PFS分别为7.4、9.03、22.4个月。眼葡萄膜黑色素瘤肝转移马法兰肝灌注有效率较高，同时联合双免治疗ORR进一步提高，并带来PFS的获益。值得关注的是，其他亚型（黏膜为主）PD-1单抗联合溶瘤病毒肝瘤内注射研究中，即使近70%患者伴肝外转移，中位肝转移数目达7个情况下，客观有效率仍达到15%，虽然相对稍低，但获益患者可长期维持疗效以至于带来远高于常规治疗的21.5个月的总体中位OS时间。

 

从安全性看，溶瘤病毒肝瘤内注射几乎无严重不良反应，在安全性上要明显优于马法兰肝灌注研究，尤其是同时联合双免治疗后，CHOPIN研究3-4级AE超过70%，值得重视。结合这几项研究看，似乎眼葡萄膜黑色素瘤肝转移局部化疗更好，而非眼葡萄膜黑色素瘤肝转移患者局部免疫治疗更佳。

 

3、未来可能的黑色素瘤肝转移治疗模式，对中国患者研究的启示。对于眼葡萄膜黑色素瘤肝转移，马法兰肝灌注联合全身治疗可能成为潜在治疗方式，双免虽然疗效显著但不良反应严重，需要寻找更佳的联合治疗搭档，不远的将来是否出现“Tebe+M-PHP”治疗模式，值得期待，而以M-PHP为主的联合方案能否复制于中国人群患者，仍需要开展临床研究进一步证实。对于其他亚型尤其是中国人群高发的黏膜型黑色素瘤肝转移患者，溶瘤病毒肝瘤内注射安全有效，未来需要更关注于获益人群的筛选以进一步提高有效率，另外更有效的联合方案仍值得探索，我们拭目以待。

 

 

连斌教授

 

北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科，副主任医师、副教授

 

北京大学肿瘤学博士，美国Moffitt Cancer Center高级访问学者

 

致力于黑色素瘤、肉瘤、泌尿男生殖肿瘤的诊治研究，尤其专长于黏膜黑色素瘤的临床诊治及转化研究。

 

CSCO黑色素瘤诊疗指南执笔人、《中国恶性肿瘤整合诊治指南》黑色素瘤分册执笔人、卫健委黑色素瘤诊疗规范专家组秘书

 

CSCO黑色素瘤专委会秘书长、国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会委员、北京科创医学发展基金会黑色素瘤专委会常委、中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会委员

 

首届CSCO“35 under 35 最具潜力青年肿瘤医生”、北京市医管局青苗计划人才、 北京市优秀人才青年骨干、北京市医管局培育计划人才

 

第一作者于Ann Oncol、Clin Cancer Res、Ann Surg Oncol等肿瘤期刊发表SCI论文多篇，ASCO、ESMO、SMR等国际会议以大会报告及壁报形式发表论文多篇，研究成果改写了NCCN头颈肿瘤指南和CSCO黑色素瘤诊疗指南

 

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