多发性骨髓瘤（MM）作为一种恶性浆细胞疾病，尽管新药不断涌现，但仍无法避免复发难治，迫切需要新的治疗方法改善预后。CAR-T细胞疗法是最具代表性的免疫治疗，尤其在血液肿瘤领域，大放异彩。目前已有7款CAR-T产品获得FDA批准，其中2款靶向BCMA，5款靶向CD19。我国也于2021年批准了首款CAR-T细胞疗法用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，上海长征医院血液科团队汇报了一项关于BCMA/CD19双靶向快速CAR-T细胞疗法GC012F用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的多中心首次人体试验的最新结果（大会摘要号：8005）。杜鹃教授代表团队会上报告，引发广泛关注。
编者按：多发性骨髓瘤（MM）作为一种恶性浆细胞疾病，尽管新药不断涌现，但仍无法避免复发难治，迫切需要新的治疗方法改善预后。CAR-T细胞疗法是最具代表性的免疫治疗，尤其在血液肿瘤领域，大放异彩。目前已有7款CAR-T产品获得FDA批准，其中2款靶向BCMA，5款靶向CD19。我国也于2021年批准了首款CAR-T细胞疗法用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，上海长征医院血液科团队汇报了一项关于BCMA/CD19双靶向快速CAR-T细胞疗法GC012F用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的多中心首次人体试验的最新结果（大会摘要号：8005）。杜鹃教授代表团队会上报告，引发广泛关注。
研究目的及方法
该研究旨在评估GC012F在RRMM患者中的有效性和安全性。在开放标签的单臂、多中心2期临床研究中（NCT04236011; NCT04182581），患者在D-5至D-3采取FC方案清髓后，于D0接受单次GC012F回输（剂量分组为DL1组：1x105 cells/kg、DL2组：2x105 cells/kg、DL3组：3x105 cells/kg），并随访患者直到疾病进展。采用IMWG标准进行疗效评估。研究的主要终点为不良反应，次要终点包括回输后的MRD阴性率、ORR、PFS、OS、DOR以及CAR-T细胞的药代动力学改变。
研究结果
研究共纳入中国6家研究中心的28例患者，中位年龄57.5岁，中位诊断时间4年，中位治疗线数为5线（范围，2-9线）。89%为高风险患者（mSMART 3.0），29%存在髓外侵犯，36%例患者既往接受过ASCT，96%的患者对PI、IMiD及包含CD38单抗在内的3种药物耐药，11%的患者存在初治耐药，86%的患者对末线治疗耐药。
回输后CAR-T细胞扩增迅速且持续时间长。扩增达到峰值（Tmax）的中位时间为10天（范围，8-14天），中位峰值拷贝数（Cmax）为97，009 copies/μg DNA（范围：16，011-374，346）。数据截止时，CAR-T细胞在体内持续最长达793天。在回输后的前28天中位CAR-T细胞累积数（AUC0-28）为553，943 copies/μg DNA（范围：95，886-7，120，348），AUC0-28的几何均数为595，465 copies/μg DNA（95%CI：414，007-956，613）。
截止2022年1月26日，中位随访时间为6.3个月（范围：1.8-29.9），15例患者仍在持续随访中，9例患者进展，1例出组，3例死亡。ORR为89.3%，21例患者（75%）达到MRD- sCR，85.7%的患者疗效≥VGPR，中位DOR尚未达到。随访至1个月、3个月、6个月、12个月时分别有24、21、17、12例患者MRD疗效可评估，MRD阴性率分别为87.5%、95%、100%和83.3%。DL1、DL2、DL3剂量组分别有2、10、15例患者MRD疗效可评估，MRD阴性率均为100%。
安全性分析显示：最常见的（≥25%）血液学相关治疗不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少（82%）、淋巴细胞减少（64%）、白细胞减少（82%）、血小板减少（79%）以及贫血（46%），多数为≥3级。最常见的（≥25%）非血液学相关TEAE包括LDH升高（61%）、低蛋白血症（46%）、AST升高（43%）、低钾血症（64%）、低磷血症（32%）及低钙血症（25%），其中多数为1/2级。
3例患者（11%）为CRS0级，23例患者（82%）发生1-2级CRS反应，2例（7%）出现3级CRS，无患者发生4/5级CRS反应。未观察到任何级别的ICANS。回输至出现CRS的中位时间为6天（范围：2-10天），CRS的中位持续时间为3天（范围：1-8天）。
研究者说
蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗等药物的应用极大改善了MM的预后，但仍无法治愈，以CAR-T为代表的免疫治疗无疑为MM患者带来新的希望。截止目前，FDA已批准2个靶向BCMA的CAR-T产品用于RRMM患者的治疗，然而单靶点方案仍然存在脱靶及复发可能，同时CAR-T的制备速度和时效极大提高CAR-T将来应用及提高疗效的重要环节。
GC012F是一种靶向BCMA和CD19的双靶向快速CAR-T细胞疗法，基于FasT平台，GC012F制备通常仅需要2-3天极大缩短了制备时间。尽管由于各种原因，本试验入组患者，并未再一周内接受回输。但本研究GC012F疗效令人鼓舞。在此次多中心首次人体试验中，中位随访时间为6.3个月，中位治疗线数为5线，89%为mSMART3.0标准定义的高风险患者，29%存在髓外侵犯，96%的患者对PI、IMiD及包含CD38单抗在内的3种药物耐药，11%的患者存在初治耐药，86%的患者对末线治疗耐药。患者接受GC012F回输后，CAR-T细胞得到迅速扩增且持续时间长。研究显示ORR为89.3%，75%达到CR/sCR，85.7%的患者疗效≥VGPR，各剂量组患者MRD阴性率均为100%，中位DOR尚未达到。无论是sCR率还是MRD阴性率，都令人印象深刻。
在安全性方面，≥3级不良反应的多为血液学相关TEAE，仅2例（7%）发生3级CRS，无患者出现≥4级CRS，整个研究中未发现任何等级的ICANS，中位CRS持续时间仅为3天，总体而言安全性良好。
总之，作为一项双靶向快速CAR-T细胞疗法，GC012F在RRMM患者中具有良好的有效性和安全性，对于总体预后的改善，还需要延长随访时间，计划在今年美国年会向大家展示。总之，GC012F为RRMM患者带来更多治疗机会和选择。
杜鹃
主任医师、教授、博士生导师
上海长征医院血液科 主任
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心 主任
2009年入选上海市“浦江人才”计划
2016年荣获第八届上海市青年科技英才
国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）
亚洲骨髓瘤工作网委员 (AMN)
中华医学会血液学分会 青年委员
中国医师协会血液学分会 多发性骨髓瘤专业委员会 委员
中国女医师协会血液专业委员会 多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组 副组长
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