编者按：CNS转移仍是在晚期黑色素瘤的治疗难点，既往研究探索了双免（Ipi+Nivo）、双靶（D+T、E+B）在脑转移患者中的疗效，显示了一定的颅内缓解率。那么，免疫+双靶的三药联合方案能否进一步提高疗效。2022年ASCO大会报道的2期Tricotel研究旨在回答这个问题。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院毛丽丽教授介绍和点评如下。

 

 

阿替利珠单抗（A）、考比替尼（C）和维莫非尼（V）用于BRAFV600突变阳性且伴中枢神经系统（CNS）转移（mets）的黑色素瘤：Tricotel 2期研究的初步结果

 

背景：尽管近年来在黑色素瘤领域有诸多进展，对于存在CNS转移的黑色素瘤仍需要更加行之有效的治疗手段。迄今为止，评价免疫和靶向药物在颅内活性的研究中纳入的有症状的CNS转移患者的数量十分有限。2期研究Tricotel 的队列2评估了A+C+V治疗BRAF V600突变伴CNS转移的黑色素瘤患者的疗效和安全性，包括接受激素治疗的有症状的患者。

 

方法：符合条件患者为：≥18岁的黑色素瘤患者， MRI证实CNS转移灶≥5mm，既往没有针对转移性灶进行过系统治疗。患者接受A（840mg第1天和第15天给药，每周期为28天）+C（60mg每天一次，给药21天，停药7天）+V（720mg，每日二次），但第1个周期不给予A治疗。主要终点是颅内客观缓解率（ORR；经IRC间隔≥4周评估确认）。次要终点是研究者评估的颅内ORR、颅外ORR、总ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。将接受激素治疗（＞2mg/d，地塞米松）和/或有CNS相关症状的患者与无症状患者对比，进行预先指定的亚组分析。

 

 

结果：共入组65名患者（中位年龄55岁；63%为男性）。基线时，37%的患者服用激素和/或有症状；49%乳酸脱氢酶升高。所有患者的中位随访时间为9.7个月，激素和/或有症状患者的中位随访时间为10.0个月（n=24），无症状患者的中位随访时间为9.7个月（n=41）。IRC和研究者评估的颅内ORR分别为42%和51%（BOR一致性：68%）。下表中列出了颅内DOR和PFS。经研究者评估在基线检查时使用激素和/或有症状的患者中，ORR为58%，DOR为10.2个月，PFS为7.2个月；在无症状患者中，ORR为46%，DOR为5.7个月，PFS为5.5个月。

 

 

 

在接受A+C+V治疗的60名患者中，70%的患者发生3/4级不良事件（AE）；最常见的是脂肪酶升高（27%），血CPK升高（17%）。30%的患者发生严重不良事件。不良事件导致27%的患者停止治疗。结论：在C+V基础上增加A为CNS转移的BRAF V600突变的黑色素瘤治疗提供了极具前景的颅内缓解率，尤其是对需要激素治疗和/或有症状的患者。A+C+V的安全性信息与IMspire150研究中所观察到的一致。

 

 

 

CNS转移在晚期黑色素瘤中仍是治疗的难点，对于BRAF的突变的患者，CNS转移更为高发，往往也是黑色素瘤治疗失败的主要原因。既往已有研究探索了双免（Ipi+Nivo）、双靶（D+T、E+B）在脑转移患者中的疗效，亦有小样本研究探索了靶免联合的三药在BRAF V600阳性的黑色素瘤脑转移中的疗效。

 

本次ASCO会议上，报道了A+C+V三药联合治疗BRAF V600阳性且伴CNS转移的黑色素瘤的Tricotel研究第2队列的结果。该研究纳入65名患者，其中24名接受激素治疗伴或不伴中枢神经系统症状，结果提示这24例患者的ORR为58%，而无症状患者的ORR为46%。回顾2017年在ASCO上发布的D+T针对BRAF V600+脑转移患者（COMBI-MB）的结果，该研究的队列D为有症状的患者；D组患者的ORR为59%，中位的PFS为5.5个月。此次A+C+V三药研究中，有症状组的ORR为58%，PFS为7.2个月。虽然两项研究并非头对头比较，但单从数值上看，似乎在ORR上结果类似，三药的PFS比两药有所延长。但三药研究中无症状组的ORR仅为46%，中位PFS 5.5个月，反而不如需要激素治疗和/或有症状的患者，考虑到此研究总体样本量较小（n=65），或许可以部分解释这样的反差。

 

 

根据目前报道的A+C+V三药的结果，似乎还不足以支持对所有脑转移患者使用三药联合的治疗。首先本研究的样本量不及既往的Combi-MB和checkmate 204研究，其次此次研究公布的数据较单纯双靶治疗的历史数据并无显著提高。因此三药在脑转移中的疗效还需要更多的研究来进一步证实。既往已有多家公司在非脑转移的晚期黑色素瘤患者中进行了三药联合的角逐后纷纷折戟，目前只有A+C+V的组合获得FDA的批准。但要在脑转移患者取得城东或许依然不是一件易事，可能还需要更巧妙的设计。

 

毛丽丽

 

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书

 

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员

 

悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者