编者按：HER3是人表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，发现至今已有三十年，但尚未有针对HER3的靶向治疗获批用于临床，小分子TKI对HER3的抑制作用较小，而HER3单克隆抗体的疗效不佳。近年来，抗体偶联药物（ADC）提供了一种新的抗HER3治疗方案，尤其是近期在国际会议中崭露锋芒的HER3-DXd，用于不同HER3表达水平的晚期乳腺癌均显示出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授介绍HER3-DXd的研究进展如下。

 

 

人表皮生长因子受体（HER）蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，由4个高度同源的成员组成：表皮生长因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。HER家族的结构包括：胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C-末端；通过与胞外配体结合而诱导构象变化，家族成员之间发生同源或异源二聚，从而触发胞内信号级联反应。

 

HER3作为HER家族成员之一，不仅可以单独诱导肿瘤发生，而且可以和其他家族成员协同诱导肿瘤发生、转移进展、药物抵抗（包括放化疗、内分泌治疗耐药）^[1]。然而，目前还没有靶向HER3的疗法被批准用于临床。大多数小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可广泛抑制EGFR和HER2，但HER3的激酶活性较低，通常只能通过特异性抗体阻断。遗憾的是，从发现HER3近三十年来，其抗体疗法的疗效并不满意，大多数临床研发已经停摆。

 

近年来，靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）展现了良好的应用潜力。ADC的主要原理是将载荷高活性小分子药物运输至靶标肿瘤而发挥杀伤作用。在乳腺癌中，HER3与侵袭性和转移性增加相关，有研究显示乳腺癌原发肿瘤的HER3表达率为30%，而转移肿瘤则高达60%^[2]。因此，HER3可以作为乳腺癌ADC药物的理想靶标之一。

 

 

Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）是一种新型的ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体，通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。除了靶标不同之外，HER3-DXd的技术特点与另一款已经改写临床指南的“明星ADC”T-DXd有相似之处，因此同样具有以下药物优势：

 

 

 

U31402-A-J101（JapicCTI-163401）是一项正在进行中的、HER3-DXd治疗HER3表达阳性转移性乳腺癌（mBC）的开放标签、多中心1/2期研究，也是HER3-DXd的首个人体试验。不同试验阶段的早期数据显示其具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性^[3-4]，2022年ASCO大会进一步汇总报道了该研究不同队列、不同亚型的数据^[5]。

 

 

入组患者为HER3表达阳性的晚期/不可切除或转移性乳腺癌患者。试验分为三个阶段：剂量递增（DE）、剂量探索（DF）和剂量扩展（DEXP）。其中DE，DF阶段分析全人群的乳腺癌患者（药物剂量见下图）；DEXP阶段按照HER3的表达及乳腺癌常规分型进行分组研究，包括：HER3高表达（HR+/HER2-和TNBC）和HER3低表达（HR+/HER2-）乳腺癌患者（不同亚型患者的剂量见下图）。

 

此次汇总分析的疗效数据来自HR+/HER2-（n=113）、TNBC（n=53）和HER2+（n=14）患者；对HER3-DXd 4.8 mg/kg（n=48）、6.4 mg/kg（n=98）治疗患者及所有患者（n=182）进行安全性分析。

 

△U31402-A-J101研究设计

 

 

下表显示了患者的基线特征。值得注意的是，这些纳入研究的HER3阳性mBC患者大多具有不良预后特征，且经过多线治疗。在HR+/HER2-（包括HER3高和低表达）、TNBC（HER3高表达）、HER2+（HER3高表达）患者中，肺和/或肝转移的比例高达90.3%、64.2%、85.7%；既往中位治疗线数分别为7.0、3.0、6.5，晚期治疗线数分别为6.0、2.0、5.5。

 

△患者基线特征

 

 

HER3-DXd在不同亚型患者中表现出持久的抗肿瘤活性。中位随访31.9个月，在HR+/HER2-（包括HER3高和低表达）、TNBC（HER3高表达）、HER2+（HER3高表达）患者中，盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%、42.9%；中位持续缓解时间（DOR）分别为7.2个月、5.9个月、8.3个月；中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月、5.5个月、11.0个月；中位总生存期（OS）分别为14.6个月、14.6个月、19.5个月。

 

△不同亚型患者的疗效和生存

 

HER3-DXd可使不同亚型的肿瘤大小发生显著的缩小，HR+/HER2-（包括HER3高和低表达）、TNBC（HER3高表达）、HER2+（HER3高表达）患者的部分缓解（PR）率分别为30.1%、22.6%、42.9%。

 

△不同亚型患者的肿瘤缓解深度

 

尽管样本量偏小，但上述数据显示总体上HER2+患者的疗效更好。由于HER2和HER3具有异源二聚作用，所以HER2+患者的疗效理论上应该好于HR+/HER2-和TNBC患者。

 

 

在不同的基线HER3表达水平患者中，均可见HER3-DXd治疗带来的肿瘤缓解。例如，HR+/HER2-队列（n=74）中，PR和SD的患者从胞膜表达HER3的水平上，较PD患者高，但需要后期在大规模临床研究中验证。

 

△患者治疗前HER3表达阳性率和BOR

 

肿瘤细胞的HER3表达具有时空异质性，在存档标本（Archival）和治疗前（Pre-treatment）标本中，肿瘤的HER3阳性率既有升高也有降低。尽管如此，HER3表达的动态变化并不影响HER3-DXd治疗的疗效，在PR患者中，既有HER3表达增加的，也有HER3表达降低的。

 

△患者HER3表达阳性率的动态变化和BOR

 

 

HER3-DXd治疗的安全性可控。所有剂量患者的停药相关治疗期间不良事件（TEAE）发生率为9.9%，减药相关TEAE发生率为19.2%；≥3级TEAE发生率为65.9%，严重TEAE发生率为20.9%，但治疗相关的≥3级TEAE和严重TEAE分别为65.9%和20.9%；经判定的治疗相关间质性肺病（ILD）发生率为6.6%，其中大部分（4.3%）为1-2级事件，仅有1例（0.5%）5级ILD事件。相较于4.8 mg/kg剂量，9.8 mg/kg剂量的≥3级TEAE（81.6% vs 64.6%）和严重TEAE（23.5% vs 14.6%）发生率更高，ILD发生率也更高（7.1% vs 2.1%）。

 

 

HER3-DXd治疗的不良事件谱以胃肠道和血液学毒性为主，两组剂量的非血液学毒性相似且均较低；但相较于4.8 mg/kg剂量，9.8 mg/kg剂量的≥3级中性粒细胞减少（52.0% vs 27.1%）、血小板减少（38.8% vs 27.1%）、白细胞减少（23.5% vs 10.4%）发生率更高。所有事件经过延迟给药或减剂量均可控制，且与治疗停止无关。没有发生血小板减少症导致的≥3级出血事件。

 

 

HER3-DXd在经过多线治疗的HER3表达阳性mBC患者中，具有显著临床意义和持续的抗肿瘤活性，而且HER3-DXd在不同的HER3表达水平和不同分子亚型患者中均表现出积极的抗肿瘤活性。在安全性方面，HER3-DXd的不良事件谱以消化道和血液学毒性为主，没有≥3级的血小板减少导致出血事件，任何级别ILD发生率为7%，但大多数为1-2级，整体的停药率不足10%，显示出可控的安全性和良好的耐受性。这些积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和实践提供证据和基础，未来值得进一步在不同亚型乳腺癌中进行扩大规模的研究。

 

参考文献：

 

[1]Haikala HM， J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539.

 

[2]Da Silva L， Simpson PT， Smart CE， et al. HER3 and downstream pathways are involved in colonization of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(4):R46.

 

[3]Masuda N，et al.Single agent activity of U3-1402， a HER3-targeting antibody-drug conjugate， in HER3-overexpressing metastatic breast cancer: Updated results of a phase 1/2 trial.SABCS 2018.Poster PD1-03.

 

[4]Krop IE，et al.Safety and efficacy results from the phase 1/2 study of U3-1402， a human epidermal growth factor receptor 3 (HER3)-directed antibody drug conjugate (ADC)， in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC).SABCS 2020.Poster PD1-09.

 

[5]Krop IE，et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan， a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC)， in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC).ASCO 2022.abstr 1002.

 

专家简介

 

王树森教授

中山大学附属肿瘤医院 乳腺癌单病种首席专家

教授、主任医师、博士生导师

学术兼职：

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员

中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员

国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员

广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！