尿路上皮癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，易转移、易复发，严重威胁我国患者生存，我国每年因UC死亡病例数位居世界第一^[1]。UC的系统治疗历经化疗时代、免疫时代，正向精准靶向治疗时代迈进。当前三种治疗手段并存，以铂类为基础的化疗仍是其标准一线治疗方案，但临床中超过50%的患者因肾功能不全、恶病质等无法耐受^[2]。免疫治疗为晚期UC带来诸多选择，但并未较化疗显示出明确优势^[3]。近年来，ADC以更广泛的适用性和精准性在UC的治疗中取得重要进展，正在向UC治疗全线进军。

 

SG作用机制

 

在众多治疗UC的ADC中，SG是全球首款靶向Trop-2的ADC药物，并已于2021年4月获得FDA批准用于铂类和免疫治疗进展后的mUC。SG靶向的Trop-2是UC的理想靶点，在mUC的中表达率高达94.6%^[4]，因此无需检测生物标志物即可广泛应用。SG的载荷药物SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的生物活性代谢物，其引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000 倍，与传统化疗交叉耐药可能性小，作用强大。SG的连接子CL2A在血液环境中具有良好的稳定性，可在肿瘤细胞溶酶体的作用下以及在肿瘤微环境中裂解发挥“旁观者效应”，高达7.6:1的药物抗体比会进一步扩大该效应，发挥更强大的抗肿瘤作用。霜刃砺出，一场全面针对UC的狩猎已然展开！

 

 

在mUC的治疗中，含铂一线化疗的中位生存期（mOS）约15个月^[5]，免疫治疗客观缓解率（ORR）仅为20%左右^[6]，适用人群较窄。SG在铂类和免疫治疗进展后mUC适应症的获批极大纾解了这一困境，该适应症的获批主要基于II期TROPHY-U-01研究队列1的惊艳结果。TROPHY-U-01研究是一项全球多队列、开放标签的2期试验，具体队列设计如图所示，其中队列1-3主要针对mUC后线治疗。

 

TROPHY-U-01研究设计

 

队列1纳入113例经顺铂和免疫治疗（CPI）进展mUC患者，既往治疗中位线数为3（范围1-8），对其予以SG单药治疗。中位随访9.1个月，主要研究终点ORR可达27%；次要研究终点中位无进展生存期（mPFS）5.4个月，mOS为10.9个月。安全性方面，常见≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症（35%）、白细胞减少症（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%），停药率为6%，安全可控[7]。队列1的研究全文得以在《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线发表，并使SG获得FDA的加速批准。

 

TROPHY-U-01研究 队列1结果

 

队列2则针对顺铂不耐受的CPI一线经治mUC人群，既往治疗中位线数为2（范围1-5），在使用SG治疗后，纳入分析的18例患者ORR达到了28% ，61%的患者靶病灶缩小，显示了后线治疗的可能。然而该队列样本量较小，对于铂不耐受mUC患者的二线治疗，尚需扩大样本量进一步证实疗效^[8]。

 

队列3入组的是未经CPI治疗但具有明显铂耐药特征（一线含铂化疗ORR低至14.2%，进展时间短至1.6个月）的mUC患者，予以SG＋帕博利珠单抗治疗。2022 ASCO GU公布的结果显示，对纳入的41例患者中位随访5.8个月，研究者评估的ORR为34%（可评估人群ORR38%），疾病控制率（CBR）为61%，63%的患者出现肿瘤缩小，mPFS为5.5个月，中位至缓解时间为2.0个月，OS尚未成熟。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（71%）、恶心（54%）、中性粒细胞减少症（44%）、贫血（41%），≥3级的TRAEs发生率为59%，未见免疫相关不良反应的叠加，也无新的不良反应出现。因治疗相关不良反应终止治疗的患者比例为2%。该队列显示出SG+CPI卓越的抗肿瘤活性^[9]。

 

TROPHY-U-01研究 队列3结果

 

一箭开石，四座皆惊，更多后线治疗的研究风驰电掣般设立，助力SG在mUC后线治疗取得更大突破。在II期TROPHY-U-01研究队列1优秀结果的基础上，Ⅲ期TROPiCS-04研究（NCT04527991）继续开拓SG单药的应用前景，该研究计划纳入含铂化疗及CPI经治后进展的mUC或局部晚期UC患者600例，按1:1随机后对比SG单药或医生选择的化疗方案（TPC，紫杉醇、多西他赛或长春氟宁单药）的疗效与安全性。目前国内入组顺利，期待该研究结果的早日公布[^10]。

 

TROPiCS-04研究设计

 

在联合用药方面，对于含铂化疗及CPI经治后进展的mUC患者，Ⅰ期单臂DAD研究（NCT04724018）将从不同靶点与载药出发，将两个不同的ADC药物SG与EV（enfortumab vedotin）联合，探索适宜的剂量与疗效，尝试新突破的可能^[11]。该研究目前仍在入组，新的联合引人无限遐想。随着更多新的研究与组合纷至沓来，SG在mUC后线治疗的地位将日趋稳固。

 

 

SG后线的种种突破使临床对其进入一线充满期待。TROPHY-U-01研究队列4、队列5均针对mUC或不可切除的局部晚期UC患者展开一线治疗探索。队列4计划纳入欧美地区30个中心60例患者，予以顺铂+SG方案一线治疗，SG设置3种剂量水平，每3周一个周期，最多给药6个周期或疾病进展/不耐受，随后对无进展患者予以SG+阿维鲁单抗（avelumab）维持治疗直至疾病进展。主要终点是盲法独立中心评估（BICR）的ORR；次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）、CBR、安全性等^[12]。队列5研究设计与队列4相似，其用药方案为SG+顺铂+ 阿维鲁单抗，最多行6个周期治疗，同样对无疾病进展患者予以SG+阿维鲁单抗维持治疗。TROPHY-U-01研究最新开设的队列6则基于ADC+CPI良好的疗效设计了一线使用SG+免疫治疗±TIGIT单抗的研究，以探索去化疗的ADC三联疗法机会^[13]。虽然一线队列所采用的阿维鲁单抗和TIGIT单抗均未在国内获批，但上述队列的探索为SG联合免疫治疗、TIGIT单抗创造了可能，将为临床带来更多选择。

 

对于含铂化疗经治后进展的mUC患者，曾经CheckMate 032研究中纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）联合用药展现了42% 的ORR^[14]，直接推动了一线Ⅲ期研究（NCT03036098）的开展。在此基础上，SG+纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线针对顺铂不耐受mUC的I/II期、单臂、多中心研究（NCT04863885）迅速展开。该研究I期阶段将探索可行性和II期推荐剂量（RP2D），II期阶段则以ORR为主要研究终点^[15]。干戈戚扬，SG进军一线的研究正在如火如荼的展开，期待相关数据早日公布，为临床带来更多、更优秀的选择。

 

 

膀胱尿路上皮癌是UC最常见的一种亚型，约有90%的膀胱癌为UC^[16]。对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC），CSCO指南建议若患者可耐受根治术，则优选新辅助化疗+膀胱癌根治术。可耐受顺铂的患者术前采用含顺铂新辅助化疗可为患者带来5%-8%的生存获益；但对顺铂不耐受患者，目前仍缺乏高等级证据支持^[17]。

 

为满足MIBC铂不耐受人群的新辅助治疗需求，SG正在向前线不断迈进。Ⅱ期、开放标签的SURE研究探索不接受铂类治疗MIBC患者使用SG进行新辅助治疗的疗效及安全性。SURE-01研究（NCT05226117）中对患者予以4个周期SG单药新辅助治疗；SURE-02对患者予以4个周期SG+帕博利珠单抗新辅助治疗并在术后予以13个周期的帕博利珠单抗单药辅助治疗^[18]。此外，Ⅱ期RAD-SG研究则对顺铂不耐受人群，首次尝试SG联合放疗，对保膀胱进行新的探索。戈戟交功，SG布局MIBC新辅助的诸多研究正在进行，将为未来膀胱癌的治疗提供更多的尝试和选择。

 

 

UC的治疗路途漫漫，SG的开拓上下求索。在晚期治疗中，TROPHY-U-01研究六大队列横跨mUC一线及后线治疗，TROPiCS-04研究巩固SG后线治疗成果，DAD研究等继续拓展mUC的治疗模式；在早期治疗中，SURE研究系列、RAD-SG研究将SG推向早期治疗，争取更多治愈。着眼现在，SG已然全线布局UC诊疗，诸多临床研究正轰轰烈烈开展；放眼未来，随着SG的临床研究数据陆续披露，一场引领UC治疗格局改变的风暴在逐渐成形。格物千般，惟愿早日证道；横戈碣石，且看全局赋新！

 

参考文献

 

[1]贺宇彤， 李道娟， 梁迪， 等. 2014 年中国膀胱癌发病和死亡分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2018， 7(4): 6.

 

[2]Tabayoyong W， Gao J. The emerging role of immunotherapy in advanced urothelial cancers. Curr Opin Oncol. 2018;30(3):172-180.

 

[3]Powles T， Cs?szi T， ?zgüro?lu M， et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(7):931-945.

 

[4]Yohann Loriot，et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021

 

[5]von der Maase H， Sengelov L， Roberts JT， et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin， with methotrexate， vinblastine， doxorubicin， plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602-4608.

 

[6]D. Ye， J. Liu， A. Zhou， et al. irst report of efficacy and safety from a phase II trial of tislelizumab， an anti-PD-1 antibody， for the treatment of PD-L1+ locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) in Asian patients. Annals of Oncology， Volume 30， Supplement 5，2019，Page v367.

 

[7]Tagawa ST， Balar AV， Petrylak DP， et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.

 

[8]Early results of TROPHY-U-01 Cohort 2: Sacituzumab govitecan (SG) in platinum-ineligible patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after prior checkpoint inhibitor (CPI) therapy. Journal of Clinical Oncology 38， no. 15_suppl (May 20， 2020) 5027-5027.

 

[9]Grivas P， Pouessel D， Park C H， et al. TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens[J]. J Clin Oncol， 2022， 40(6_suppl): 434-434.

 

[10]TROPiCS-04：Study of Sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with locally advanced (LA) unresectable or metastatic urothelial cancer (mUC) that has progressed after prior platinum (PLT) and checkpoint inhibitor (CPI) therapy， J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 6; abstr TPS582)

 

[11]McGregor B A， Kwak L， Mantia C， et al. Sacituzumab govitecan (SG) plus enfortumab vedotin (EV) for metastatic urothelial carcinoma (UC) progressing on platinum-based chemotherapy and PD1/L1 inhibitors (ICB): Double antibody drug conjugate (DAD) phase I trial[J]. 2022.

 

[12]Tagawa S T， Grivas P， Petrylak D P， et al. TROPHY-U-01 cohort 4: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with cisplatin (Cis) in platinum (PLT)-na?ve patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC)[J]. 2022 : TPS581-TPS581.

 

[13]https://investors.gilead.com/events-and-presentations/events/event-details/2022/Gilead-Sciences-Oncology-Deep-Dive/default.aspx

 

[14]Sharma P， Siefker-Radtke A O， De Braud F， et al. 749P Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) in patients (pts) with platinum-pretreated metastatic urothelial carcinoma (mUC): Extended follow-up from CheckMate 032[J]. Annals of Oncology， 2020， 31: S582-S583.

 

[15]Jain R K， Chahoud J， Chatwal M， et al. 720TiP Phase I/II study of ipilimumab plus nivolumab (IPI-NIVO) combined with sacituzumab govitecan in patients with metastatic cisplatin-ineligible urothelial carcinoma[J]. Annals of Oncology， 2021， 32: S724.

 

[16]Kaufman， D. S.， Shipley， W. U.， & Feldman， A. S. (2009). Bladder cancer. The Lancet， 374(9685)， 239-249.

 

[17]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2021》. 人民卫生出版社.

 

[18]Necchi， Andrea， et al. SURE: An open label， sequential-arm， phase II study of neoadjuvant sacituzumab govitecan (SG)， and SG plus pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy， for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who cannot receive or refuse cisplatin-based chemotherapy. (2021): TPS506-TPS506.

 

 

薛 蔚 

 

上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、泌尿科科主任

 

主任医师、教授、博导

 

上海市领军人才

 

上海工匠、上海医务工匠

 

上海市优秀学术带头人

 

上海医学领军人才

 

中华医学会泌尿外科分会  常务委员

 

上海市医学会泌尿外科分会 副主任委员

 

上海市泌尿外科临床质控中心 主任委员

 

中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会 副主任委员

 

中国医师协会泌尿外科分会 委员

 

中华医学会泌尿外科分会 微创学组副组长

 

《中华泌尿外科杂志》 、《上海医学》编委

 

美国MD Anderson癌症中心 访问副教授