编者按：长期以来，传统的抗HER2治疗对HER2低表达乳腺癌无效，患者一直按照“HER2阴性或阳性”进行二元划分。随着2022年ASCO大会公布的DESTINY-Breast04研究取得PFS和OS双阳性结果，抗HER2治疗的二元格局被彻底打破，并迅速改写了NCCN、ASCO等国际权威指南。本期采访中，《肿瘤瞭望》特邀江苏省肿瘤医院张莉莉教授分享HER2低表达乳腺癌的研究进展以及T-DXd带来的临床实践变革。

 

《肿瘤瞭望》：T-DXd使得“HER2低表达”的概念受到临床广泛关注。那么，在T-DXd以前，为什么针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗几乎是一篇空白？

 

张莉莉教授：我们知道抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。但以往的HER2阳性特指免疫组化（IHC）3+或者2+且FISH+的患者，而HER2 IHC 1+或者2+且FISH-等HER2低表达患者均被归入HER2阴性。从曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子单抗，到各类小分子TKI，以及第一代抗体偶联药物T-DM1，都曾经在HER2低表达患者中做过探索，但都没显示可显著提高疗效。因此，以往的抗HER2治疗一直是“二分法”，即HER2阳性或阴性。近年来，DS-8201-A-J101初步证实T-DXd在HER2低表达乳腺癌中具有良好的抗肿瘤活性，由此出现了一个崭新的治疗概念。T-DXd因其在HER2阳性以及HER2低表达乳腺癌中的确切疗效而受到广泛关注。

 

《肿瘤瞭望》：HER2低表达在总体乳腺癌中的比例是怎样的？请您结合当前研究证据和ASCO最新进展介绍一下。

 

张莉莉教授：HER2低表达是近年来比较受关注的一个话题。HER2低表达在整个乳腺癌当中的比例，目前报道的数据主要来自一些回顾性研究，所得数据有所差异。2020年发表于JCO杂志的综述文章总结到，HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）乳腺癌约占总体乳腺癌的45%~55%。今年，中华医学会外科学分会乳腺外科学组刘荫华教授领导的CSBrS-021研究，统计了29家医院25096例样本，HER2低表达比例占30.5%；而广东省人民医院廖宁教授团队发表于BMC Medicine的研究，统计了523例患者，HER2低表达比例占44.2%。

 

我们也留意到近期在ASCO年会上报道的一项来自欧洲、日、韩、澳洲的多中心回顾性研究，统计了233例患者，采用Ventana 4B5或其他方法检测HER2低表达，患病率高达63.2%，高于既往对原发性肿瘤样本的估计，表明HER2低表达的患病率有可能被低估。总的来说，在全部乳腺癌患者当中，至少有45%-55%是HER2低表达，这也是目前非常受到关注的一类人群，因为这一个庞大的人群可以从T-DXd等新型治疗中获益。

 

《肿瘤瞭望》：您如何评价DB-04研究取得的阳性结果，以及为什么T-DXd能够突破限制，在HER2低表达肿瘤中表现良好的疗效？

 

张莉莉教授：DB-04研究的确是一个改变乳腺癌抗HER2治疗格局的研究。2022年ASCO会议将DB-04研究作为重磅研究（LBA）向世人公布。我们可以看到，该研究主要入组的是经过一线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中HR+患者还是内分泌耐药的、经过CDK4/6抑制剂等标准治疗失败的患者。结果显示，在总体人群（不论HR状态）中，T-DXd的PFS为9.9个月，较医生选择化疗（TPC）的5.1个月显著延长（HR=0.51，95%CI：0.40~0.63；P＜0.001），OS同样有显著延长（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64，95%CI：0.49~0.84；P=0.0010），缓解率ORR方面则几乎翻了三倍（52.3% vs 16.3%）。该研究的主要终点HR+患者以及探索性终点HR-患者也显示T-DXd的PFS和OS获益。应该说，无论是PFS还是OS，T-DXd都取得了有临床意义和显著统计学意义的获益。

 

△DB-04研究结果

 

T-DXd为什么会取得这么好的结果，我们可以从它独特的药物机制去考虑。首先，该药物的载荷是拓扑异构酶I抑制剂DXd，具有高活性、高效能，而且与乳腺癌以往常用的蒽环类、紫杉类不同而减少了交叉耐药。其次，T-DXd的药物抗体比（DAR）非常高（大约为8），这也是它获得确切疗效的一个重要原因。第三，T-DXd的连接子可裂解，DXd具有膜穿透性，使其可以发挥强效的抗肿瘤“旁观者效应”，对HER2低表达甚至零表达的周围肿瘤也能产生杀伤作用。

 

《肿瘤瞭望》：您如何看待T-DXd的安全性，尤其是大家关心的ILD事件？

 

张莉莉教授：我们在近期的相关研究中也非常关注T-DXd的安全性问题。从目前的这些数据来看，T-DXd的常见不良事件以血液学、胃肠道毒性为主，这在DESTINY-Breast系列研究中几乎是一致的。对于血液学和胃肠道毒性事件，我们有比较丰富的临床处理经验，大家处理起来应该是比较得心应手的。

 

我们比较关注的是T-DXd的特殊性不良事件间质性肺疾病（ILD），这类事件在DESTINY-Breast系列研究中具有一定的发生比例，当然多数以1-2级为主，也有少数的≥3级事件，尤其是经过多线治疗的患者，发生风险更高，严重者甚至可以导致死亡。因此，ILD事件的监测和管理应当引起临床的重视。我们可以看到DB-04研究中并没有入组间质性肺疾病或其他肺部基础疾病的患者，临床中我们也要仔细甄别有此类风险的患者。当然，除了T-DXd以外，很多抗肿瘤的靶向、免疫治疗也有ILD事件的报道，随着这些药物的使用经验增加，我们对ILD的处理经验也会越来越丰富。临床中，我们还是要重视对患者的监测、评估和及时干预，必要的情况下，需要呼吸内科等其他多学科团队（MDT）的协作，从而尽量减少此类事件的发生，帮助患者顺利完成治疗。

 

△DESTINY-Breast系列研究的ILD事件汇总

 

《肿瘤瞭望》：您认为T-DXd还有哪些研究值得我们期待，未来将如何改变临床实践的格局？

 

张莉莉教授：我想T-DXd将在HER2阳性乳腺癌领域发挥非常重要的地位。我们知道基于DB-03研究，ASCO、NCCN等国际权威指南已经将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线抗HER2治疗的新标准。未来我们也非常关注T-DXd在抗HER2一线治疗中的表现，能否进一步取代当前的一线治疗标准THP方案。正在进行中的DB-09研究将回答这一问题，其结果非常令人期待。

 

△2022 v.4版NCCN指南 HER2阳性晚期乳腺癌

 

在HER2低表达领域，DB-04研究已经获得了PFS和OS双阳性结果，这个具有里程碑意义的研究也将进一步打破抗HER治疗的“二元格局”。实际上，近期更新的NCCN指南2022 v.4版已经将T-DXd推荐用于HER2免疫组化1+或2+且原位杂交阴性乳腺癌患者，主要用于已接受至少一线化疗（如果HR阳性，对内分泌治疗耐药）的患者。此外，我们也留意到最新的ASCO指南也同样新增：对于HER2免疫组化1+或2+且原位杂交阴性转移性乳腺癌，在疾病转移阶段至少接受过一次化疗方案，若为HR阳性者须对内分泌治疗耐药，推荐使用T-DXd方案。由此可见，T-DXd已经或正在改变我们的临床实践，而且未来有更多值得探索的方向，包括在HER2零表达乳腺癌中的疗效，以及与其他靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等联合从而进一步提高疗效。

 

△2022 v.4版NCCN指南 HER2阴性晚期乳腺癌

 

△ASCO官网发布预告：指南迅速更新

（https://www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer#/9781）

 

专家简介

张莉莉 教授

江苏省肿瘤医院内科 主任医师，硕士生导师，病区主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（csco）乳腺癌专家委员会委员

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委

江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员

主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题 

承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！