EGFR这条通路的药物研发可算得上是肺癌精准治疗的典范，基于标志物的药物设计及治疗策略的优化已经大大改善了这部分患者的预后。目前，一代和二代TKI类药物仍然是这部分患者的标准治疗选择之一，而继发性T790M突变是一代/二代TKI耐药的主要原因。针对该突变，目前国内已经有几款三代TKI获批临床，中位PFS均在10-12个月之间。近期，另一款新的三代TKI贝福替尼的注册研究数据在Journal of Thoracic Oncology公布。值得注意的是，贝福替尼治疗继发性T790M突变的患者，独立评审委员会评估的中位PFS达到了16.6个月，是目前为止最好的PFS数据。
EGFR这条通路的药物研发可算得上是肺癌精准治疗的典范，基于标志物的药物设计及治疗策略的优化已经大大改善了这部分患者的预后。目前，一代和二代TKI类药物仍然是这部分患者的标准治疗选择之一，而继发性T790M突变是一代/二代TKI耐药的主要原因。针对该突变，目前国内已经有几款三代TKI获批临床，中位PFS均在10-12个月之间。近期，另一款新的三代TKI贝福替尼的注册研究数据在Journal of Thoracic Oncology公布。值得注意的是，贝福替尼治疗继发性T790M突变的患者，独立评审委员会评估的中位PFS达到了16.6个月，是目前为止最好的PFS数据。
贝福替尼由贝达和益方生物合作开发，是一款新型、高选择性的三代TKI类药物，对EGFR的19del、21 L858R及T790M等常见突变均具有良好的阻断效果。基于I期的临床研究，该药的后续推荐给药剂量为100 mg，每日一次。药代动力学分析发现，在50 mg-100 mg这一剂量区间，稳态血药浓度和患者剂量之间呈现线性相关。因此，在注册研究中，研究者假设75 mg的剂量较50 mg剂量具有更好的疗效，较100mg具有更好的安全性，因此设置了动态爬坡(75 mg口服21天，可耐受后进一步爬坡至100 mg)。
该队列仅仅用了1年左右的时间，就完成了689例患者的筛查及290例患者的入组。其中，73.1%(212/290)的患者可耐受，顺利爬坡至100 mg进行后续的治疗。数据分析时，近1/3(29.7%)的患者仍然在接受治疗。独立评审委员会评估的ORR和中位PFS分别为67.6%和16.6个月，中位DOR更是达到18.0个月(再次强调，这是二线的数据哦)，研究者评估的ORR及中位PFS分别为65.9%和12.5个月，中位DOR为12.4个月。可能读者已经发现了，独立评审委员会和研究者评估的ORR相似，但是中位PFS存在一定的差异，两组16.6个月和12.5个月的数据接近相差了4个月，此时，以哪个数据为准呢？通常，在临床试验中，独立评审委员会提供的数据往往比研究者评估的更为可靠。对于开放标签和单臂临床研究而言，由于整个研究并不设置盲法，使得研究者全程知晓患者究竟接受的何种治疗，虽然临床试验的疗效评估基于RECIST标准，但是，该标准并非是一个绝对客观的标准，这就可能导致研究者评估的数据会引入一定的评估偏倚从而影响数据的客观性，因此，对于单臂临床试验或开放标签的临床研究，独立评审委员会评估的数据往往更客观、更可信。
ITT 人群的ORR(独立评审委员会评估)
此外，从药物研发政策的角度看，“以独立评审委员会评估的疗效为主”也是相关政策的要求。2022年6月20日，国家药监局新药审评中心发布了《单臂临床研究用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则(征求意见稿)》，该指导文件明确提出，对于单臂临床研究，应当尤其关注并重视独立评审委员会评估的结果而非研究者评估的结果。
NMPA关于单臂研究指导药物上市的考量
当然，任何一款药物，都可能因为出现不可耐受的毒性反应从而导致降低剂量。此时，临床关心的另一个问题是：剂量降低会不会影响患者疗效？如果影响，影响的程度如何？这对于评估患者的风险及获益是非常重要的参考。由于贝福替尼良好的安全性，多数患者均可以顺利爬坡至100mg，而仍然留在75mg剂量组的患者，其疗效数据可以给临床用药提供重要参考。
在这一队列中，78例患者未能爬坡至100 mg剂量，其中，57例患者仍然停留在75 mg的低剂量组，而这部分患者的疗效数据为临床减量提供了重要参考。78例未进入100 mg剂量治疗的患者，独立评审委员会评估的ORR仍然达到57.7%，与ITT人群的67.6%几乎相差无几，独立评审委员会评估的中位PFS和中位DOR也分别达到了15.1个月和12.7个月。因此，对于接受贝福替尼的治疗而言，如果患者耐受性良好，有机会接受高剂量治疗，那么患者可能有更长的获益；即使少部分患者出于安全性考虑无法接受高剂量治疗，从现有的数据看，接受75 mg剂量治疗也可以获得在数值上不差于其他三代靶向药的疗效。足量更强效，低量有兜底。
对于三代药物而言，另一个绕不开的话题就是脑转移。贝福替尼治疗脑转移患者的疗效如何呢？基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%，基线有脑转移的患者甚至数值上还要略微好一点。此外，在75mg升至100mg的队列中，研究者评估21例患者基线有可评估病灶，其中12例患者接受贝福替尼治疗后达到CR或者PR，颅内ORR达到57.1%，IRC评估的基线有脑转移靶病灶患者的颅内ORR也达到了55.9%。无论是研究者评估的还是独立评审委员会评估的颅内PFS均未达到；即使患者接受50mg较低剂量的贝福替尼治疗，其颅内PFS也达到了16.5个月。因此，贝福替尼展示了良好的入颅脑的能力，可以很好的控制颅脑转移。
对于几个关键的亚组，贝福替尼同样展示了良好的疗效。对于75 mg升至100mg剂量的患者而言，即使患者既往接受过一线或二线治疗，患者接受贝福替尼治疗的ORR仍然可以达到68.5%和61.1%；携带19 del的患者，获益更多，ORR为71.2%，携带21 L858R突变的患者，ORR为58.9%。性别并不影响患者的获益，男性和女性接受治疗后的ORR分别为65%和68.9%。
主要亚组分析数据
从安全性数据看，在这一队列中，3级及以上不良反应为45.2%、3级及以上治疗相关不良反应为29.3%、严重不良反应及与治疗有关的严重不良反应分别为27.2%和10.0%。其中，3级以上皮疹的发生率仅为1.4%，而3级以上腹泻的发生率更是只有0.3%。
总体而言，高剂量的贝福替尼为患者提供了更好的疗效；低剂量的贝福替尼提供了不劣于其他三代靶向药物的疗效；作为一款三代靶向药物，贝福替尼入颅脑效果良好且不同临床病理特点的患者均可以从这一治疗中获益，安全可靠。
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