德曲妥珠单抗（DS-8201，即T-Dxd）在乳腺癌治疗领域屡创佳绩，在HER2阳性乳腺癌治疗中更是战果丰硕，其著名研究DB-01、DB-02、DB-03研究的惊艳结果颠覆晚期HER2阳性乳腺癌治疗。
德曲妥珠单抗（DS-8201，即T-Dxd）在乳腺癌治疗领域屡创佳绩，在HER2阳性乳腺癌治疗中更是战果丰硕，其著名研究DB-01、DB-02、DB-03研究的惊艳结果颠覆晚期HER2阳性乳腺癌治疗。今年6月，DS-8201用于HER2低表达的晚期乳腺癌患者的III期临床研究DB-04在2022 ASCO中大放异彩，同期全文发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，简称NEJM）1，其在HER2低表达治疗领域的突破有望重塑抗HER2治疗。
DB-04的研究结果轰动整个治疗领域，为晚期HR+乳腺癌患者后线治疗提供了新的解决办法。值得一提的是，在该研究HR+的人群中，有70.4%的患者为CDK4/6抑制剂经治人群，其中位无进展生存期（mPFS）达到了10.0个月。这部分受试者的研究数据对临床来说具有怎样的意义呢？
我们先从CDK4/6抑制剂的使用讲起。
目前全球已获批乳腺癌适应症的CDK4/6抑制剂共有4款，分别是辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞博西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的达尔西利。获批情况见下：
可以看到，CDK4/6抑制剂的适应症正逐渐前移，甚至辅助阶段适应症也已获批。随着CDK4/6抑制剂陆续纳入医保报销范畴，可以预见，会有越来越多的中国患者使用CDK4/6抑制剂。
诚然CDK4/6抑制剂让HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗更上一层楼，然而随之而来的问题是，CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者可使用治疗方案有限，且疗效不尽人意。
对于CDK4/6抑制剂进展后的乳腺癌患者后续治疗效果，尚无大量的临床研究数据可供追溯，但我们仍可以从有限的回顾性分析中初见端倪：
一项纳入了192名受试者的回顾性分析显示，接受过CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用依维莫司联合依西美坦的mPFS为3.8个月，未使用过CDK4/6抑制剂患者的mPFS为5.4个月6。
PALOMA-3 III期研究的亚组分析结果表明，使用CDK4/6抑制剂治疗进展后，应用标准治疗的mTTF仅为4.9个月，且使用化疗、内分泌治疗、靶向治疗、依维莫司的结局均类似，疗效不尽人意7。
CDK4/6i的跨线使用同样颇受人瞩目，尽管CSCO指南也推荐CDK4/6i治疗失败后可换用另一种CDK4/6i+内分泌作为2A类推荐方案，但CDK4/6i的跨线使用疗效仍不尽人意：一项2021年发表在美国《国家综合癌症网络杂志》的研究显示，阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的mPFS仅5.3个月8；2022 ASCO公布的MAINTAIN研究表明，对于既往任何CDK4/6i+任何ET治疗进展的患者，使用瑞博西利+ET的mPFS也只有5.29个月9。
（阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的PFS）
（MAINTAIN研究的PFS）
可以看出，既往使用过CDK4/6抑制剂进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，后续无论是何种疗法，其疗效均较为局限，这部分患者亟需一种新的治疗方案。
雪中送炭——DS-8201大幅提升CDK4/6i经治人群生存获益
DB-04是一项全球多中心、随机、开放性III期研究，评估DS-8201（5.4 mg/kg）对比医生选择的化疗（TPC）（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗既往接受过一线或二线化疗的HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60）HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（MBC）患者。患者以2:1的比例随机接受DS-8201或TPC。主要研究终点为HR+人群的PFS（BICR评估）。分层因素为：①HER2 IHC1+vs IHC 2+/ISH-；②激素受体状态：HR+（既往未经过CDK4/6抑制剂治疗vs既往CDK4/6抑制剂经治）vs HR-）；③既往化疗线数1 vs 2。
研究结果显示，HR+患者中，DS-8201的mPFS为10.1个月，化疗组的5.4个月。DS-8201可降低HR阳性HER2低表达mBC患者49%的疾病进展或死亡风险（HR=0.51；95%CI：0.40-0.64；p<0.001）。
在所有HR+的受试者中，DS-8201组有70.4%的患者为CDK4/6抑制剂经治，TPC组有70.6%，试验组与对照组的基线情况保持高度一致。对于这部分人群，从亚组分析中我们看到，mPFS为10.0m vs 5.4m，HR 0.55（95%CI:0.42-0.73），可降低疾病进展/死亡风险45%。
CDK4/6i经治人群，ADC治疗哪家强？
在今年的ASCO中，同样令人瞩目的Trop-2 ADC——戈沙妥珠单抗，也交出了其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的答卷——TROPiCS-02研究，这是一项多中心、随机、对照、开放标签的III期临床试验，入组既往接受过1种内分泌治疗、1种紫杉类药物治疗、1种CDK4/6抑制剂治疗以及2-4线化疗的晚期HR+/HER2-患者，分别给予戈沙妥珠单抗及医生选择的治疗化疗方案（TPC：艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率(ORR)。
为了更直观地看出两项研究的区别（非头对头比较），我们来看下表：
可以看出，在CDK4/6i经治人群中，DS-8201交出了更令人满意的答卷。DB-04研究入组了既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的患者，基于本项研究在CDK4/6i经治人群中良好的PFS结果，临床中遇到经过CDK4/6i治疗的HR+晚期乳腺癌患者，如无明确治疗靶点（BRCA1/2或PIK3CA突变等），存在HER2低表达的，可以优先考虑使用DS-8201治疗。
晚期后线的HR+患者，尤其是CDK4/6抑制剂经治患者的后续治疗，可以说已达到“穷途末路”的状态。而DB-04研究将此类患者的mPFS从4个月提升至10个月，取得了目前为止CDK4/6抑制剂经治后PFS获益最显著的成果，并全文发表于NEJM（IF=91.245），让我们看到了DS-8201对于HR+患者的划时代意义以及应用前景。正在进行的DB-06研究则入组了更广泛的人群，期待在可预见的将来，DS-8201的这两项大型III期临床研究为HR+晚期乳腺癌患者的治疗带来新选择，成为照亮HR+晚期乳腺癌患者的那颗星。
【参考文献】
[1]Modi S，et al.N Engl J Med.2022 Jun 5.
[2]哌柏西利说明书.
[3]瑞博西利说明书.
[4]阿贝西利说明书.
[5]达尔西利说明书.
[6]Mo H，et al.Clin Breast Cancer.2022 Feb;22(2):143-148.
[7]Turner NC，et al.N Engl J Med.2018 Nov 15;379(20):1926-1936.
[8]Wander SA，et al.J Natl Compr Canc Netw.2021 Mar 24:1-8.
[9]Kevin K，et al.2022 ASCO.LBA1004.
[10]Rugo HS，et al.2022 ASCO.LBA1001.
叶松青教授
福建省立医院肿瘤外科主任医师行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
?江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
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