编者按：我国是胃癌大国，其中70%为进展期胃癌，腹膜转移复发是进展期胃癌术后最常见的转移类型，也是主要的致死因素。积极探索行之有效的方法来预防或降低腹膜转移复发率具有重要临床价值。近日举行的第十七届全国胃癌学术会议（CGCC 2022），上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授以“胃癌腹膜转移的预防与治疗”为题进行了专题报告。《肿瘤瞭望》和“肿瘤瞭望-消化时讯”特邀朱正纲教授撰文，对该话题进行深入阐述。

 

 

胃癌是我国主要恶性肿瘤之一。据中国癌症中心2019年发布的年度报告，我国胃癌的发病率为41/100 000，死亡率为29.4/100 000，高居我国恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第3位。大量临床研究业已证实，约10%~20%的进展期胃癌患者，尤其为cT3或cT4患者，当施行根治性手术时，腹腔内往往已存在肉眼难以发现的微小转移灶；约40%~60%的进展期胃癌患者，腹膜是术后首先复发的部位；约30%~50%的胃癌患者，腹膜转移是导致死亡的独立因素。因此，积极开展胃癌腹膜转移的预防与治治，无疑有助于进一步提高胃癌的整体疗效。

 

近30余年的临床实践表明，腹膜转移复发是进展期胃癌术后最常见的转移类型，也是主要的致死因素。因此，积极探索行之有效的方法来预防或降低腹膜转移复发率，比治疗术后腹膜转移复发具有更大的临床价值。对进展期胃癌患者应采取积极措施预防其术后腹膜转移复发，首先应筛选出腹膜转移复发的高危患者。在各种临床病理因素中，一旦肿瘤浸润至浆膜或浆膜外，或术前腹腔镜探查明确存在腹腔内游离癌细胞（FCC），术后发生腹膜转移复发的可能性明显增加，应作为预防的重点对象。围术期预防胃癌腹膜转移复发可分别在术前、术中与术后进行，以预防性全身与腹腔内联合化疗为主。目前，临床行之有效的腹腔内化疗方法包括腹腔温热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）与腹腔内化疗。我院外科在本世纪初即开展前瞻性临床研究，对术中肉眼未见腹膜转移的96例进展期胃癌患者施行根治性手术后，随机分为术中HIPEC治疗组（42例）和单纯手术对照组（54例），HIPEC组灌注药液为顺铂和丝裂霉素，灌注液温度控制在（43.0℃±1.0℃），持续灌注60 min，旨在清除腹腔内存在的FCC，并干扰FCC在腹膜下裸露结缔组织的着床过程。术后6年随访表明，HIPEC组与对照组总术后复发率分别为46.2%（18/39）与59.2%（29/49）（P=0.004）；术后腹膜复发率分别为10.3%（4/39）与32.7%（16/49）（P=0.013）。HIPEC组术后1、2和4年生存率分别为85.7%、81.0%和63.9%，明显优于对照组77.3%、61.0%和50.8%。HIPEC组平均生存期（43.4±2.6）个月，也明显高于对照组（41.8±3.8）个月（P=0.048）。鉴于上述研究步成果，我院外科于2014年12月至2015年6月间，再次就术中HIPEC预防进展期胃癌术后腹膜转移复发的疗效进行前瞻性研究。对94例经术前CT与超声内镜检查确认≥cT3、无肉眼可见腹膜转移的进展期胃癌患者进行研究，随机分为根治性手术+HIPEC组（HIPEC组）与单纯根治性手术组（对照组）；HIPEC灌注药液为顺铂，腹腔内药液维持在（42.0℃±1.0℃），总灌注时间为60 min。剔除各种原因失访者，最终HIPEC组39例与对照组38例，中位随访41（37~52）个月。结果显示，HIPEC组总肿瘤复发率为23.1%（9/39），其中明确腹膜转移复发2例（5.1%），对照组总肿瘤复发率为39.5%（15/38），其中腹膜转移复发11例（28.9%）。HIPEC组与对照组的2年无肿瘤复发生存率为86.7%比67.6%；3年为76.9%比60.5%，差异有统计学意义。这表明进展期胃癌患者术中应用HIPEC能有效降低术后腹膜转移复发率。天津医科大学附属肿瘤医院胃外科曾对60例进展期胃癌患者常规行D2根治术，并随机分为术中腹腔热灌注化疗组（CHPP组，30例）和单纯手术组（对照组，30例）。两组术后4周起均予FOLFOX4方案辅助化疗。结果显示，CHPP组与对照组3年生存率分别为63.3%比40.0%（P<0.05），3年肿瘤复发率分别为21.6%比43.5%（P<0.05）；提示手术联合CHPP能显著降低进展期胃癌患者的术后肿瘤复发率，并提高术后生存率。晚近，我院外科还就HIPEC预防进展期胃癌术后腹膜复发的疗效进行荟萃分析，共综合11项临床研究，共计手术+HIPEC组421例，单纯手术组546例。尽管所用药物与方案不尽相同，但均发现预防性HIPEC显著降低术后腹膜转移复发率（OR=0.34，95%CI：0.24~0.48，P<0.001）。

 

我院外科在既往开展单中心研究取得较好疗效的基础上，进一步开展了多中心前瞻性随机对照的三期临床研究（DragonⅡtrial）。对于cT4N+M0局部进展期胃癌患者，经腹腔镜探查排除肉眼可见的腹膜转移后，即随机分组；治疗组先给予腹腔镜HIPEC（laparoscopic HIPEC，L-HIPEC），并完成SOX方案新辅助化疗3个疗程，以抑灭腹腔内可能存在的FCC或肉眼难以发现的腹膜微小转移灶，并促使胃原发癌灶与转移淋巴结临床降期，随后实行D2胃癌根治术；术毕时再行第二次HIPEC，旨在消灭手术过程中产生的FCC。术后序贯行5个疗程SOX方案辅助化疗，以期进一步巩固手术疗效，预防术后包括腹膜转移的肿瘤复发。对照组则不行术前新辅助治疗与HIPEC，直接施行D2胃癌根治术，术后辅以8个疗程的SOX方案化疗。主要研究终点为无疾病进展生存（progress free survival，PFS）期，其次是腹膜转移复发率与总生存期（overall survival，OS）等。目前，研究进展顺利；初步结果显示，治疗组预防腹膜转移复发的效果令人满意，期待研究的最终结果。

 

胃癌一旦发生腹膜转移，治疗上较为棘手。治疗的效果除取决于肿瘤的生物学行为外，还取决于（1）腹膜转移的程度与范围，通常以腹膜转移指数（PCI）来表示；（2）肿瘤细胞减灭度（CCS）。胃癌发生腹膜转移的初始阶段多属于区域性转移，转移范围局限，较少同时发生其他远处转移；因此，通过肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）并结合HIPEC能达到较好的疗效。但若肉眼已见明显的腹膜转移，范围广泛且弥散，且存在较多的腹水，或还伴有远处多灶性转移，手术已难以达到根治性切除，则应视为全身性肿瘤疾病，单纯局部区域性治疗往往难以奏效。国内外众多的临床研究表面，PCI指数一旦>12，则仅通过CRS+HIPEC治疗，预后仍然不佳；同样，若治疗后肿瘤细胞减灭度为CC0，疗效要明显优于CC1或CC2。腹膜表面肿瘤协作组国际联盟制定的腹膜癌临床指南，提出原发或复发性胃癌腹膜转移治疗的临床路径。对于经腹腔镜探查证实PCI<10的胃癌腹膜转移患者，可实行CRS，并辅以HIPEC。特别强调胃癌腹膜转移PCI>10的患者应积极开展腹腔内联合全身性化疗，不建议直接施行CRS+HIPEC。2017年，中国抗癌协会胃癌专业委员会发布的《胃癌腹膜转移防治中国专家共识》，提出胃癌腹膜转移的治疗流程。无论是P1CY0/1或P0CY1的患者，都要求在积极全身性化疗的基础上，开展HIPEC。可见，对于腹膜转移的晚期胃癌患者，必须坚持全身性化疗等转化治疗，不宜单纯强调腹腔内区域性治疗。临床研究证实，对于腹膜转移范围较广泛的晚期胃癌，单纯实行CRS+HIPEC，难以获得满意的疗效；PCI<6，CRS+HIPEC疗效明显；PCI6~12，疗效有限；PCI>12，疗效较差，对此必须依靠多学科团队（MDT），积极采取综合治疗的方案。

 

近年来，探索治疗腹膜转移晚期胃癌的临床研究方兴未艾，全身与腹腔内联合转化治疗的方案不断更新。全身给药方案包括化疗与分子靶向或免疫治疗药物的不同组合，但腹腔内化疗仍主要以如下3种形式进行：（1）HIPEC，充分利用温热效应、机械灌洗与化疗药物协同作用于腹膜转移灶，对于腹膜非广泛转移的患者具有较好的疗效；（2）围手术期腹腔内与全身双向联合化疗，经腹壁皮下埋置化疗港与腹腔内置管进行腹腔内化疗，以配合全身化疗，其最大优点在于可长时期维持腹腔内化疗，达数年之久，可达到控制腹膜转移的效果；（3）腹腔内加压气溶胶化疗，应用特殊气溶雾化设备，腹腔镜下确认腹膜转移范围后，插入带有微泵的加压管增加腹腔内压力，随之将含有化疗药物的气溶胶注入腹腔内；此疗法与注入药液疗法相比，含化疗药物的气溶胶能快速均匀地分布在腹膜转移灶表面，并在压力作用下增加药液渗透入肿瘤组织的浓度，以达到治疗作用。

 

总而言之，胃癌一旦发生腹膜转移，预后较差。对于进展期胃癌，应注重预防，尽可能降低术后腹膜的转移复发，以进一步提高远期生存率；而对于已发生腹膜转移的晚期胃癌，则应积极开展全身联合腹腔内综合治疗，达到缓解患者症状、改善生活质量并延长生存时间。