编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日~12日召开。在大会首日的CSCO青年专家委员会专场上，复旦大学附属华东医院葛睿教授带来了“靶向HER2的新技术研究进展”的精彩报告，系统梳理了当前靶向HER2的研究进展及未来的探索方向。

 

 

靶向HER2治疗的出现显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前，已批准用于乳腺癌的抗HER2靶向药物有大分子单克隆抗体、小分子TKIs和大分子抗体偶联药物（ADC）。以曲妥珠单抗为代表的单抗类药物作为最先问世的抗HER2药物，通过多项研究奠定了治疗地位，比如，我们看到一线曲帕双靶治疗晚期HER2阳性乳腺癌依然可为患者带来最长的OS获益，当然，关于单抗类药物的探索仍在继续。Margetuximab相较曲妥珠单抗进行了Fc段改造，其III期临床研究SOPHIA显示，Margetuximab联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比，可显著延长经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS^[1]。伊尼妥单抗是中国第一个Fc段修饰、生产工艺优化、具有更强ADCC效应的创新抗HER2单抗，HOPES研究提示其联合化疗一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌疗效显著，且安全性良好^[2，3]。

 

以吡咯替尼、来那替尼及Tucatinib为代表的小分子TKIs在HER2阳性的乳腺癌患者中也取得了不错的突破。并且，因其与大分子单抗作用的位点有所不同，研究者开展了对大分子单抗与小分子TKI联合治疗的一系列探索。从机制上看，大小分子联合不但可达成胞内/胞外同时抑制，全面阻断通路的效果，还能在出现获得性耐药后，继续通过阻断胞外/胞内位点抑制通路^[4，5]。针对脑转移患者，既往有大分子药物无法通过血脑屏障的顾虑，HER2CLIMB研究结果的公布提示了Tucatinib联合卡培他滨和曲妥珠单抗（大小分子联合治疗）可为这类患者带来PFS和OS双获益^[6]，这也为临床医生提供了新的治疗思路。

 

在靶向HER2的新技术领域，目前最为“火热”的无疑是ADC药物。在100多年前免疫学之父Paul Ehrlich首次提出“魔法子弹”的设想，即选择性地向目标细胞输送毒性药物，从而避免伤害人体正常细胞的概念后^[7]，ADC药物应运而生。ADC药物结合了细胞毒药物的强大细胞毒性和单克隆抗体的选择性，具备靶向性和杀伤性的双重作用^[8]。近年来，新一代ADC药物不断涌现，尤其以靶向HER2的ADC（如T-DXd）为代表，其拥有独特的结构设计和强效的抗肿瘤机制，通过多项临床研究充分证明了疗效^[9-12]。回顾其药理学特征，T-DXd采用链间半胱氨酸偶联，药物抗体比可高达8:1，这意味着更多载药可进入肿瘤细胞，产生更强的抗肿瘤作用。基于其可裂解的连接子，在肿瘤细胞内释放载药过程简单，且DXd具有细胞膜渗透性，可以发挥强效旁观者效应。因此，T-DXd在HER2低表达肿瘤中也显示出良好的抗肿瘤作用。

 

图1.新一代ADC药物T-DXd的结构特点

 

截至2022年，有30+个靶向HER2的ADC药物已处于临床阶段。针对晚期HER2阳性乳腺癌患者，研究从三线及后线的TH3RESA、DESTINY-Breast01、TULIP、C001&C003及ARX788 I期临床研究等开始布局，奠定二线T-DM1治疗地位的EMILIA及数据亮眼的DESTINY-Breast03研究的公布，到一线MARIANNE以及正在进行中的DESTINY-Breast09研究，无不显示出ADC药物在HER2阳性乳腺癌患者中的重要治疗地位。今年最令人惊喜的当属公布于《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Breast03研究结果[13]。该研究显示曲妥珠单抗和紫衫醇经治的HER2阳性乳腺癌患者在接受T-DXd二线治疗后，独立委员会评估的PFS仍未达到，研究者评估的PFS达到25.1个月，且与T-DM1头对头比较后，HR值仅为0.26。基于该研究结果，美国FDA加速批准其“用于治疗既往接受过一种抗HER2治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者”适应症，改变了HER2阳性乳腺癌二线治疗格局。全球多个权威指南均将T-DXd纳入作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准治疗方案，如NCCN指南将T-DXd二线治疗转移性乳腺癌(MBC)作为I类推荐，CSCO指南将其作为H治疗失败后MBC二线治疗的II级推荐（IA类证据）。

 

图2.DESTINY-Breast 03研究结果

 

KATERINE研究提示^[14]，针对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者，T-DM1较曲妥珠单抗强化辅助治疗可有效提升3年iDFS率（绝对差值为11.3%），也正是基于该研究，开创了HER2阳性早期乳腺癌新辅助后辅助治疗的新变革。DESTINY-Breast05研究[^15]也有类似的研究设计，头对头对比了T-DXd和T-DM1用于治疗接受新辅助治疗后仍存在残留浸润性乳腺癌的高风险HER2阳性患者的疗效与安全性。另外，T-DXd在新辅助领域也有所布局，DESTINY-Breast11研究^[16]旨在评估T-DXd单药或序贯THP对比标准治疗（ddAC-THP）用于HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。两项研究均在进行当中，期待后续结果呈现。

 

另外，ADC药物在HER3靶点以及联合免疫治疗中也有一定探索。研究发现，ADC与免疫检查点抑制剂联合存在潜在协同增效的作用^[17]。DS8201-A-U105研究[18]初步显示，T-DXd联合纳武利尤单抗显示出良好的抗肿瘤活性，且并未增加总体毒性。总体而言，ADC药物为HER2阳性乳腺癌领域带来了突破性改变。同时，我们看到针对精准高效治疗的探索步伐也从未停歇，这带来了一些思考，例如，ADC药物分子设计以及作用机制上的整合能否驱动下一代ADC药物的升级？定点偶联、双特异性抗体、双载药等是否会驱动下一代ADC药物的革新？

 

图3.DS8201-A-U105研究设计和初步结果

 

 

双特异性抗体的概念在上个世纪60年代被首次提出，通过一系列临床前/临床研究，靶向于CD3和EpCAM的卡妥索单抗在2009年于欧洲问世。一篇Review中[19]提到了目前靶向HER2的几种双抗类药物，其中包括今年ASCO上公布了Ib/II期数据的ZW25，II期数据的KN026，今年ESMO上公布了I期研究初步结果的ZW49，以及MBS301。不同的双抗药物拥有不同的作用机制以及临床疗效，其III期临床研究结果仍令人期待。

 

图4.靶向HER2的双特异性抗体一览（ZW29、ZW49、KN026及MBS301）

 

CAR-T疗法现已逐渐成为血液系统恶性肿瘤患者的一种治疗选择，因其治疗白血病和淋巴瘤效果较好。CAR-T细胞疗法又名嵌合抗原受体T细胞疗法，是近年来推出的新型精准靶向治疗肿瘤细胞的技术。癌症出现后T淋巴细胞不能完全发挥作用，而CAR-T疗法可将患者体内T细胞进行重新编辑，达到免疫抗肿瘤的目的。然而，该疗法在治疗实体瘤中依然存在着极大的挑战[20]，靶抗原的异质性问题、肿瘤微环境出现免疫抑制的情况、肿瘤内免疫检查点受体的表达、肿瘤细胞内浸润率低、肿瘤持久性差等因素均会干扰CAR-T细胞疗法的疗效。对此，研究者已开展了大量的临床前研究，同时也在临床中进行了一些小样本的探索[21]。另外，有研究表明[22]，由于巨噬细胞在实体瘤微环境中含量丰富，因此可以作为过继实体瘤细胞治疗的理想载体。工程化嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）可以识别和摄取抗原过度表达的癌细胞，重新编程实体瘤微环境，并将新抗原呈递给T细胞，从而导致表位扩散和改善免疫记忆。CT-0508是一种CAR-M产品，其初步研究数据在今年ASCO大会上公布，MoA已显示CT-0508可诱导抗肿瘤免疫作用。该产品亦于2021年9月被FDA授予快速通道资格，成为实体瘤患者的潜在治疗选择。

 

 

在目前靶向抗HER2的研究中，一线使用曲帕双靶治疗仍然体现了最优的OS数据。新型大分子单抗药物，例如Margetuximab和伊尼妥单抗经过了Fc段的修饰，临床研究中已显示出较好的疗效，可成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择。

 

TKIs以及大小分子联合治疗方案已逐渐成熟，拥有较好的疗效和安全性。

 

新一代靶向HER2的ADC药物，例如T-DXd，拥有高DAR、稳定优化连接、高活性载药和强效旁观者效应，且其在乳腺癌各个领域均有所布局，目前已看到有显著的疗效获益，安全性亦可控，可成为临床中治疗HER2阳性乳腺癌患者的选择。

 

靶向HER2双特异性抗体已凭借其优异的机制特点，例如ZW25、ZW49和KN026均已被获批临床研究，多款药物亦在临床探索中，期待后续亮眼结果。

 

CAR类疗法已在血液系统恶性肿瘤中取得不错的效果，期待其在实体瘤中克服挑战，为患者带来获益。

 

参考文献：

 

1.JAMA Oncol.2021 Apr 1;7(4):573-584.

 

2.Mol Immunol.2020 Mar;119:48-58.

 

3.Transl Breast Cancer Res 2022;3:15 https://dx.doi.org/10.21037/tbcr-21-42

 

4.Int J Mol Sci.2022 Feb 18;23(4):2288.

 

5.Wong H，et al.Oncologist.2011;16(11):1535-46.

 

6.Lin et al，SABCS 2021 Abstract No.858

 

7.Williams，K.J.Journal of the Royal Society of Medicine 102.8(2009):343-348.

 

8.Chau CH，et al.Lancet.2019 Aug 31;394(10200)793-804

 

9.Nakada T，et al.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.

 

10.Trail PA，et al.Pharmacol Ther.2018;181:126-142.

 

11.Ogitani Y，et al.Cancer Sci.2016;107(7):1039-46.

 

12.Cortes J，et al.ExpressPoints:The Evolution of Antibody–Drug Conjugates in Breast Cancer.https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/adcs-in-breast-cancer/downloadable-slid eset/slideset-ep?origin=2

 

13.Cortés J，et al.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

 

14.von Minckwitz Gunter，et al.N Engl J Med，2019，380:617-628.

 

15.NCT04622319

 

16.NCT05113251

 

17.Corti C，et al.Cancer Treat Rev.2022 May;106:102395

 

18.Erika Hamilton，MD，et al.2022 ESMO BC

 

19.Nat Rev Drug Discov.2019 Aug;18(8):585-608.

 

20.Mol Cancer Ther(2020)19(12):2409–2421.

 

21.NCT01935843

 

22.J Clin Oncol 40，2022(suppl 16;abstr 2533)

 

 

葛睿副主任医师

 

复旦大学附属华东医院普外科/乳甲外科

 

中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会副主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主任委员

 

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专委会委员

 

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专委会委员

 

中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员

 

上海市科普志愿者协会乳腺健康科普专委会副主任委员

 

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常务委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

上海市卫生发展基金会首届医苑新星计划专业班班长

 

Frontiers in Oncology，JNCC审稿专家，中华肿瘤杂志青年编委