编者按：时光荏苒，第四个“胃癌关爱日”翩然而至。从WHO官方统计的数据可以看到，我国胃癌新发患者约占全球近60%，其中约有12%-24%的中国患者为HER2阳性。既往研究显示，HER2+常常提示患者预后不良，但是随着近年来全球靶向药物的不断探索，抗HER2治疗在胃癌领域有了阶段性的成功，这为HER2+胃癌患者带来了更长生存的希望。

 

 

本期将由来自江苏省人民医院束永前教授做客肿瘤瞭望“感喟言”栏目，带来有关HER2+胃癌领域的相关知识介绍。

 

 

最近国家癌症中心的数据显示，全球约有56%的胃癌新发患者出现在我国，胃癌已成为我国最常见的消化道恶性肿瘤¹。每年我国胃癌新发病例达到39.7万余，胃癌的发病率居我国全部恶性肿瘤的第三位，严重威胁大家的身体健康²。由于既往胃癌早筛早诊观念的缺乏，我国约80%的胃癌患者确诊即为晚期³，导致整体胃癌人群5年生存率仅为35.9%，远远低于发达国家水平⁴。当然伴随着近年经济水平、科技水平的提高，胃癌早期筛查的观念普及，我国晚期胃癌比例在逐渐走低，患者的生存也在不断改善。

 

随着近年精准治疗理念的发展，临床医生会根据胃癌的组织病理分型、分子分型等方式来制定临床治疗方案。然而由于胃癌异质性很高，长久以来一直缺乏明确的靶点，致使难以开发出对胃癌治疗有明确获益的靶向药物。直到在HER2靶点的探索中，才逐渐发现抗HER2治疗药物能够改善患者的预后和生存。根据流行病学数据提示，临床中约有12-24%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增⁵，HER2阳性患者可以通过一线抗HER2治疗取得长达16.0个月的中位生存期（mOS）⁶。诚然罹患胃癌是不幸的，但是不幸中的万幸是，如果确诊为HER2阳性的胃癌患者，临床将有更多的治疗选择。

 

 

正如其他恶性肿瘤一样，胃癌的发生、发展也是需要一段周期的，而且早期恶性肿瘤的症状都是都不典型，往往容易被患者和医生忽略或者误诊，这也是为什么我国大多数胃癌患者确诊即为晚期的原因。因此，假如患者在日常生活中发现了自己胃部不适的蛛丝马迹，比如胃痛、上腹部不适、恶心呕吐、贫血、消瘦、食欲不振、便血等，请务必提起注意，及时就诊，尽早排除胃癌风险。

 

 

患者通常在消化科、普外科或肿瘤科就诊，接受各项检查以便医生更好地进行诊断。这些检查包括一般检查、血液检查、影像学检查、活检，其中活检是诊断的金标准。如果患者被确诊为胃癌的话，国内外指南均建议胃癌患者进行HER2、MMR等标志物检查，以确定未来是否可以从靶向治疗或免疫治疗药物中获益⁷。

 

大体上，医生会基于各项检查基础判断患者的癌症分期。若为分期为早期或中期，医生会为患者朋友争取手术机会；若为晚期，则采用全身的靶向治疗、免疫治疗或化疗，为患者争取更多生存时间和更好的生活质量。相信在规范化的检查和治疗指导下，患者将接受更适合病情的治疗方案，并获得更好的治疗效果。

 

 

a)用药史：请说明既往使用的中、西药等，有助于我们判断后续治疗方案。

 

b)家族史：请告知血亲中哪些曾有癌症史及患癌癌种和发病时间，部分癌种具有遗传特征，有助于临床诊断。

 

c)体格检查：包括体温、血压、呼吸、体重、呼吸音、心音、五官、触诊、压痛、淋巴结检查等。

 

d)营养检查：治疗前、中、后需咨询有关营养调节的意见，体重过轻、过重、变化过快均不利于治疗。

 

 

a)X-射线气钡双重对比造影：在消化道造影过程中同时引入气体和硫酸钡的一种X射线造影检查。可清楚显示消化道细微结构，提高胃肠道疾病的检出率，定位诊断优于常规CT或核磁共振成像（MRI）。

 

b)超声检查（US）：利用超声成像可显示胃腔的病变部位的胃壁层次结构，观察血供，诊断淋巴结转移等。简便易行，灵活直观，无创无辐射，有助于肿瘤诊断及分期。

 

c)电子计算机断层扫描（CT）：利用多种射线束围绕人体某一部位做一个接一个的断面扫描。具有扫描时间快，图像清晰等特点，是胃癌分期诊断的首选影像方法。

 

d)核磁共振成像（MRI）：使用磁场成像，是胃癌的重要补充检查，在CT、内镜超声检查无法完成时，可以补充使用。

 

e)正电子发射计算机体层成像（PET-CT）：通过显示体内组织代谢活性来诊断肿瘤及远处转移，可辅助胃癌分期、疗效评价，一般不做常规推荐。

 

f)单光子发射计算机体层摄影：骨扫描的一种方式，用于探测骨转移，经验丰富、性价比高、灵敏度高。可与MRI结合提高探测能力。

 

 

a)全血检查（CBC）：红细胞、白细胞、血小板计数检查，判断携氧能力、感染与否以及血栓或出血风险。

 

b)血生化：检测存在于血液中的各种离子、糖类、脂类、蛋白质以及各种酶、激素和机体的多种代谢产物的含量，以判断肝、肾脏的代谢功能等，为医生提供诊断与治疗依据，并能帮助临床确定病情、监测治疗效果。

 

c)血清胃蛋白酶原(PG)：PGI浓度和(或)PGI／PGII比值下降对于萎缩性胃炎具有提示作用，可作为胃癌筛查项目对患者胃癌风险进行分层。

 

d)胃泌素17(G-17)：高胃酸以及胃窦部萎缩患者的空腹血清G-17浓度较低，可作为胃癌筛查项目。

 

e)癌胚抗原（CEA）：常规推荐检测。一般病情好转的时候CEA水平下降。连续监测癌胚抗原水平可用于肿瘤治疗的疗效观察及预后判断。

 

f)胃癌抗原CA72-4、CA199：常规推荐检测。非特异性肿瘤标志物。此指标升高不代表就是患了肿瘤，但可结合其他指标帮助肿瘤诊断及预后观察。

 

g)CA125：部分患者推荐进一步检测，对腹膜转移有一定判断和预后价值。

 

h)甲胎蛋白（AFP）：部分患者推荐进一步检测，对特殊病理类型胃癌有诊断和预后价值。

 

 

a)内镜及内镜下活检：目前诊断胃癌的金标准。一般只能观察到黏膜表面，依赖设备和内镜医师资源，费用相对较高、具有一定痛苦，患者接受程度较差，即使对于日本等发达国家而言，也尚未采用内镜进行大规模胃癌筛查。

 

b)超声内镜检查（EUS）：胃肠道肿瘤局部分期最精确的方法。通过在内镜前端附上超声装置在消化道内进行超声检查，可以观察深层次病变。

 

 

通过获取肿瘤组织，对其进行显微镜检测以根据细胞特征判断胃癌分期、分型等。包括内镜下切除标本（EMR/ESD）、根治术切除标本等。

 

 

a)HER2：常规推荐检测，通过IHC及ISH检测判断HER2表达水平，其中IHC 2+伴ISH扩增和IHC 3+为HER2阳性；IHC 1+和IHC 2+不伴ISH扩增为HER2低表达；IHC 0为HER2阴性。对于HER2阳性患者需选择靶向药物治疗。

 

b)MSI/MMR：常规推荐检测，针对MMR蛋白及微卫星监测位点进行检测，发现属于MSI-H/dMMR，则考虑予以免疫治疗。

 

c)PD-L1：推荐检测，通过抗体平台检测判断CPS评分，若为PD-L1阳性，则考虑予以免疫治疗。

 

d)NTRK融合基因：推荐检测，可使用免疫组化、FISH、NGS等多种手段检测与验证，若为NTRK融合基因阳性，则可以使用TRK抑制剂靶向治疗。

 

 

随着如今靶向、免疫治疗的长足发展，胃癌的精准治疗手段也愈加丰富。以HER2靶点为例，从20世纪80年代被科学家发现后，在乳腺癌领域针对该靶点的研究几乎实现了早期HER2阳性乳腺癌的临床治愈。而在胃癌领域，抗HER2的靶向药物也在探索如何为患者获得更多的治疗获益。

 

ToGA研究显示，在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗中，曲妥珠单抗联合标准化疗中位生存期（mOS）达到16个月，较标准化疗有显著改善。随即在2012年，我国批准了曲妥珠单抗在胃癌的适应症，从而奠定了胃癌抗HER2治疗的一线地位。往后十余年，胃癌抗HER2治疗一直止步不前，小分子HER2靶向药物、抗HER2 ADC药物T-DM1等不同药物探索均未能进一步提升疗效¹⁰，但近些年来又涌现出了更多可能的治疗手段。

 

在HER2阳性胃癌一线治疗中，Ⅱ期MASKCC研究11以及Ⅲ期KEYNOTE-811研究12验证了免疫联合抗HER2治疗一线应用可能性，帕博利珠单抗联合抗HER2治疗的客观缓解率（ORR）为74.4%，96.2%的患者得到疾病控制（DCR=96.2%）。基于此研究结果，美国FDA于2021年批准了的该疗法的应用，我国指南也将该方案作为一线治疗的Ⅲ级推荐。在HER2阳性胃癌的后线治疗中，DESTINY-Gastric01研究¹³、DESTINY-Gastric02研究¹⁴分别显示ADC药物T-DXd在三线及以上、二线患者中超过1年的中位生存期和超过40%的缓解率，这是既往化疗10%-20%的有效率所难以企及的。因此，T-DXd成为国际上首个胃癌治疗领域获批的抗HER2 ADC药物。同时，我国自主研发的ADC药物RC48和ARX788在HER2阳性胃癌后线治疗也取得良好效果¹⁵，¹⁶。此外，抗HER2双抗药物ZW25和KN026崭露头角^17，18，也为临床提供了更多选择。

 

四十年来，我们见证了胃癌抗HER2治疗的大发展，并深深处于精准治疗发展的浪潮中，目睹一个个新兴治疗手段的不断诞生。如今我们站在人类历史上最接近癌症治愈的时代。所以，在胃癌关爱日这个特殊的日子里，我们将目光落在HER2表达阳性的这类特殊胃癌患者的诊疗上，呼吁更为积极的治疗、更前沿的探索，或许明年、或许明天就有新药上市，将继续为胃癌患者延长生存，直至延长到治愈那天。

 

 

在这之前，大家若想更早的使用到新的药物，那就去我国的“药物临床试验登记与信息公示平台（www.chinadrugtrails.org.cn）”或“美国国家药物实验室（https://www.clinicaltrials.gov/）”或各大医院官网搜寻新药相关临床试验，咨询入组方式并参与进来，以争取更多治愈机会。

 

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考

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束永前教授

二级主任医师/教授

博士生导师

博士后合作导师

江苏省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤科主任、老年肿瘤科主任

南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心科主任

中国医师协会外科医师分会MDT结直肠癌内科副主委

CSCO理事

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主委

CSCO肿瘤光动力专家委员会副主委

中国生物治疗学专业委员会副主委

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会会长

江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会主委

江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主委

江苏省生物技术协会肿瘤生物诊断与治疗专业委员会主委

 

参考文献

 

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