编者按：HER2低表达乳腺癌和HER2零表达的乳腺癌患者之间是否存在生存差异，目前学术界还没有一致的结论。广东省人民医院王坤教授团队开展了一项meta分析，对PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆进行了全面的医学文献检索，结果显示，在早期乳腺癌患者中，无论激素受体状态如何，HER2低表达的乳腺癌与HER2阴性的乳腺癌相比具有更好的生存结果。该项研究结果入选SABCS大会壁报展示，肿瘤瞭望特邀王坤教授进行介绍。

 

 

■研究题目：Survival differences between HER2-0 and HER2-low-expressing breast cancer—A meta-analysis of early breast cancer patient data from 12 studies including 39831 patients

HER2低表达和HER2零表达乳腺癌患者的生存差异：一项对12项研究早期乳腺癌患者（包括39831名患者）数据的meta分析

■海报编号：P4-09-03

 

研究背景：HER2低表达乳腺癌（HER2-low），通常指HER2基因原位杂交阴性，但是HER2蛋白免疫组化（IHC）评分为1+或2+的乳腺癌，在所有乳腺癌亚型中占40～50%^[1]。这一类乳腺癌在临床上通常与HER2 IHC评分为0的肿瘤（HER2零表达）一并归为HER2阴性乳腺癌，目前并不推荐在标准诊疗方案中加入靶向药物。但是随着新一代抗体缀合药物德曲妥珠单抗（又称DS-8201或T-DXd）的问世，尤其是Destiny-Breast04研究报道的结果——对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗与医师选择化疗方案相比，无进展生存和总生存都显著延长^[2]；也让人们也看到了靶向药物对于HER2低表达乳腺癌患者的治疗可能性与有效性。然而针对HER2低表达和HER2零表达的乳腺癌本身之间是否存在生存差异，目前学术界还没有一致的结论。因此，本研究的目的是比较上述两种亚型的生存结果，并探讨激素受体状态的影响。

 

研究方法：我们通过PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆进行了全面的医学文献检索，截止时间直至2022年6月。12篇报告了危险比（HRs）和相应的95%置信区间（CIs）的观察性研究被纳入，总共涉及39831名乳腺癌患者。各项研究的结果通过固定效应模型进行合并。

 

研究结果：不论在合并总体生存还是无复发生存期，我们均观察到HER2低表达水平与较好的乳腺癌生存结果之间存在统计学上的显著联系。（OS：HR 0.82；95%CI：0.77～0.88；DFS/RFS：HR 0.88；95%CI：0.83～0.93）(图1和2）

 

图1.HER2低表达乳腺癌相较HER2零表达乳腺癌有更好的总体生存

 

图2.HER2低表达乳腺癌的无复发生存比HER2零表达乳腺癌更好

 

图3a.亚组分析总体生存期合并结果

 

在亚组分析中，我们发现在激素受体阳性的乳腺癌患者中，HER2低表达的患者有更好的生存结果（OS：HR 0.85；95%CI：0.78～0.92；DFS/RFS：HR 0.90；95%CI：0.84～0.96）。同样，在三阴性乳腺癌患者中，我们也观察到了HER2低表达与更好的生存之间的正相关关系。（OS：HR 0.78；95%CI：0.69～0.87。0.69～0.87；DFS/RFS：HR 0.86；95%CI：0.77～0.94).（图3a和3b）

 

图3b.亚组分析中无复发生存期合并结果

 

研究结论：我们的荟萃分析表明，在早期乳腺癌患者中，无论激素受体状态如何，HER2低表达的乳腺癌与HER2阴性的乳腺癌相比具有更好的生存结果。

 

 

目前临床上主要依靠HER2 IHC以及荧光原位杂交技术检测（FISH）来确定乳腺癌患者的HER2表达水平。在ASCO/CAP 2018版指南中，根据BCIRG-005/006/007研究结果提示：HER2/CEP17比值＜2.0，平均HER2拷贝数≥6.0信号/细胞，可从曲妥珠单抗治疗中获益；HER2/CEP17比值≥2.0，平均HER2拷贝数＜4.0信号/细胞，则无法从曲妥珠单抗治疗中获益^[3]。因此当今HER2检测标准由曲妥珠单抗治疗疗效确定。传统的HER2靶向药物对HER2低表达乳腺癌治疗获益较小，如果激素受体阴性，目前主要依靠化疗。然而HER2阴性乳腺癌真的是“HER2阴性”乳腺癌么？“HER2阴性”乳腺癌不能从抗HER2治疗中获益了么？

 

新型抗体缀合药物（例如T-DXd）的出现打破并扩展了HER2阴性乳腺癌患者的治疗格局。不管其HER2状态如何，T-DXd都表现出了强大的细胞毒性与旁观者效应，从而发挥出传统ADC类药物所不具备的疗效，尤其是在HER2低表达的患者当中^[2]。而据统计，HER2低表达乳腺癌在所有乳腺癌亚型中所占比例较大，约40～50%，新型ADC药物的出现无疑为大多数乳腺癌患者提供了潜在的新选择。这一惊人的发现也引发了人们研究HER2低表达乳腺癌的临床特征与生存预后的广泛兴趣。

 

已经有许多回顾性研究试图寻找HER2低表达乳腺癌与HER2零表达乳腺癌之间是否存在生存差异，但目前还没有一致的声音。关于HER2低表达患者生存预后的探究中，最具有说服力之一的无疑是Denkert等人在4个临床研究队列，共2310名患者中进行的一项回顾性研究[4]。该研究观察到了HER2低表达乳腺癌相较于HER2零表达乳腺癌有更低的病理完全缓解率，但有更好的总体生存和无复发生存。然而在其它研究者报导的结果中，多数并未发现HER2低表达与HER2零表达乳腺癌之间的生存差异。我们的研究综合了截止2022年6月所有发表了关于HER2低表达与HER2零表达乳腺癌之间生存差异的研究结果，利用meta分析的方法对数据进行了合并。最终发现了HER2低表达乳腺癌有更好的生存的结果，并且在亚组分析中，激素受体的表达状态并未影响HER2低表达乳腺癌的生存优势。

 

据目前所知，我们的研究纳入了迄今为止最大规模的患者例数，并且是首次利用meta分析的方法对HER2低表达与HER2零表达乳腺癌之间的生存差异进行探究的研究。与大多数已经发表的回顾性研究所报道的结果存在差异，我们提出了HER2低表达乳腺癌相较于HER2零表达乳腺癌有更长的总体生存与无复发生存，并支持在不同激素受体状态中HER2低表达乳腺癌有与HER2零表达乳腺癌不同的临床特征与生存预后，为进一步确立HER2低表达乳腺癌作为一种潜在的新亚型提供了数据的有力支持。这一结果对我们进一步探索HER2低表达乳腺癌的临床特征、分子特征和更好的治疗策略有积极作用。关于HER2低表达乳腺癌的探究还在进一步的探索当中，我们期待后续队列研究与前瞻性研究的数据结果。

 

参考文献：

[1].de Moura Leite，L.，et al.，HER2 low status and response to neoadjuvant chemotherapy in HER2 negative early breast cancer.Breast Cancer Res Treat.，2021.190(1):p.155-163.

 

[2].Modi，S.，et al.，Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.The New England Journal of Medicine，2022.387(1):p.9-20.

 

[3].Press MF，S.G.B.M.，HER2 Gene Amplification Testing by Fluorescent In Situ Hybridization(FISH):Comparison of the ASCO-College of American Pathologists Guidelines With FISH Scores Used for Enrollment in Breast Cancer International Research Group Clinical Trials.J Clin Oncol.，2016.34(29):p.3518-3528.

 

[4].Denkert，C.，et al.，Clinical and molecular characteristics of HER2 low positive breast cancer pooled analysis of individual patients data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.，2021.22(8):p.1151-1161.