编者按：乳腺癌根治术及保乳术后高危复发患者需要进行乳腺、胸壁或区域淋巴结的放射治疗。术后放疗不但可以降低乳腺癌的局部复发率，同时也改善了患者的生存。目前，乳腺癌放疗正走在更加精准的路上，近期研究探索了放疗的分割方式及最佳剂量，并利用基因工具精准定位放疗获益人群。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院俞晓立教授对2022年SABCS大会中的乳腺癌放疗研究进展进行汇报。

 

 

 

?研究目的：

 

常规光子放疗可能会导致晚期心肺不良事件和继发性恶性肿瘤，而质子放疗是一种可以减少心脏和肺辐射暴露的乳腺癌放射治疗策略。迄今为止，乳房切除术后质子放疗（PMRT）大多为常规分割方案。本研究假设分次为15次为安全性治疗，因为有证据表明乳腺癌组织比周围正常组织对每分次大剂量放疗更敏感。

 

 

?研究方法：

 

研究进行了一项随机、非劣效性Ⅱ期试验以比较常规分割和大分割质子治疗，主要终点为接受乳房切除术和重建患者的24个月的并发症发生率（定义为通过CTCAE v 4.0评定为3级或更高级别的晚期不良事件和/或计划外的手术干预）。在10%的非劣效性范围内，该研究确保了80%的功效，单侧I型错误率为0.05。使用连续经胸常规心动图和二维斑点追踪超声心动图（2D-STE）评估心脏毒性。入组患者的年龄≥18岁，进行乳房切除术切除且具有PMRT指征的非炎性乳腺癌。即刻乳房重建（IBR）的治疗分配均衡。常规分割组剂量为50Gy，25次2Gy；大分割组剂量为40.05Gy，15次2.67Gy（RBE 1.1）。目标体积包括胸壁和腋窝、锁骨上和内乳淋巴结。所有患者均接受多场优化笔形束扫描（调强质子治疗）治疗。

 

 

?研究结果：

 

在2016年至2018年间共纳入82名患者并随机分组（41名常规，41名大分割）。患者中位年龄为52岁。32.9%诊断时分期为T3~T4，79.3%为淋巴结阳性。82名患者中有57名（69.5%）选择IBR。中位平均心脏剂量0.49 Gy，接受40%或更高剂量的中位同侧肺体积（V40%）为13.6%。与基线相比，治疗结束或3个月随访时的常规或2D-STE没有显著变化。≥2级急性皮炎的发生率在大分割中较低（44%vs 15%，P=0.006）。其他≥2级的急性不良事件（包括食管炎（0 vs 5%）、感染（5%vs 2.4%）和皮肤色素沉着过度（7.3%vs 4.8%））在两组间没有显著差异。中位随访时间38.3个月，24个月的并发症发生率在两组中分别为常规放疗14.6%，大分割放疗17.1%（绝对差异2.4%，P=0.17，95%CI[-，15.7%]）。在IBR患者中，6/28（21.4%）名常规分割患者和7/29（24.1%）名大分割患者出现并发症（P=0.80）。常规放疗（89.4%;95%CI 80.0~99.8%）和大分割放疗（92.4%，95%CI 84.5~100.0%）组间的3年无病生存率没有显著差异（P=0.91）。大分割组发生一例局部复发，同时发生区域和远处复发。其余6次复发均为孤立的远处转移事件。

 

?研究结论：

 

质子放疗具有出色的局部区域控制和正常组织保护能力。亚临床超声心动图变化未表明辐射会引起心功能不全。大分割与传统分割具有相似的疾病控制、耐受性和重建结果。虽然不能根据并发症发生率大于10%的95%置信区间上限确定大分割的非劣效性，但常规和大分割方案均可被认为是正在进行的比较光子和质子放疗的Ⅲ期随机试验的合适方案。

 

 

SABCS会议主要聚焦乳腺癌内科治疗，所以放疗研究不是很多。本项研究是来自于美国的随机Ⅱ期临床研究，分析了术后大分割质子放疗的可行性。研究针对乳腺癌根治术后且有放疗指征的人群（放疗范围包括胸壁、腋下、锁骨上区以及内乳区）使用质子技术进行放疗。目前在中国有几十个中心均在建质子技术，比较成熟的是上海质子重离子医院，并且已经开展了300多例乳腺癌质子放疗。本研究对术后的大分割和常规分割质子放疗进行对比，常规方案是50Gy，25次；实验组是目前常规的大分割方案，40.05Gy，15次。主要研究终点两年的不良并发症，最主要的是3级以上的不良反应。研究共入组患者82例，其中69.5%的患者接受了重建手术。

 

研究发现患者经质子放疗后的中位心脏剂量非常低，只有0.49 Gy。一般光子放疗后的心脏中位平均剂量（Mean Heart Dose）为7 Gy左右，而我们上海质子重离子医院质子放疗的中位心脏剂量基本在0.4~0.8Gy之间。本研究的0.49 Gy也与目前质子重离子医院的实例数据相吻合。这么低的中位剂量也就意味着心脏的放疗剂量基本可以忽略，所以质子放疗确实可以很好地保护患者的心脏。另外，大分割组2级的急性皮肤反应比常规组低得多；而食道炎和感染皮肤色素沉着等不良并发症两组间没有太大差异。

 

GS4-05研究结果显示了乳腺癌根治术后采用质子大分割放疗后的局部和区域淋巴结的并发症和常规分割相似，≥2级的皮肤反应在大分割组更轻。同时，重建手术患者就并发症角度来说，可以很好耐受大分割治疗。

 

 

?背景：

 

HRBC是一项针对乳腺癌患者辅助放疗的Ⅲ期、随机、开放标签研究。这项研究比较了3周放疗方案与2周放疗方案。

 

?材料和方法：

 

Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌、乳房切除术后或保乳手术后需要辅助局部区域放疗的患者被随机分配至胸壁2周内10次共34Gy剂量（研究组），或胸壁3周内15次共35Gy剂量以及乳房和锁骨上窝3周内15次共40Gy剂量（对照组）。两组的加强剂量均为8Gy/2#。在模拟器上规划患者的2个放疗区域（乳房/胸壁，入射锁骨上窝）。使用RTOG分级系统评估急性毒性。在放疗期间由医生进行每周一次评估，并在治疗后4周再评估一次。使用Harvard/NSABP/RTOG量表评估美容效果。使用Fisher精确检验比较两组间的毒性。该试验得到了伦理委员会的批准。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04075058。

 

 

?结果：

 

本研究共纳入1121名患者。中位随访时间为35个月（范围6~84个月）。平均年龄为48岁（范围24~80岁）。除3周组有更多的乳房切除术和2周组有更多的淋巴结阳性患者外，两组间的患者特征相似。3周组有更多的雌激素受体阳性肿瘤。两组的急性皮肤毒性相似。3周和2周组2级皮肤毒性分别为98（17%）和82（15%）；3级分别有16（3%）和10（2%）（P=0.15）。与3周组90%相比，2周组94%的美容结果明显更好（P=0.016）。

 

?结论：

 

两种放疗方案在急性皮肤毒性方面相似。2周组的美容效果更好。

 

 

第二个研究是SABCS 2022来自印度的乳腺癌大分割放疗，对Ⅲ期临床研究中大分割放疗的毒性反应进行研究。乳腺癌患者的分期为Ⅰ~Ⅲ期，并依据根治术后放疗或者保乳术后放疗指征随机分为两组。其中一组大分割放疗方案是目前全球应用比较多的三周方案，针对胸壁采用的是35Gy 15次，针对乳腺和锁骨上采用的是40Gy 15次；而研究组采用的是两周方案，是采用的34 Gy 10次，即每次3.4 Gy，两周完成。如果保乳术后需要加量，后续加量为4 Gy，总共两次。研究共纳入1121例患者，中位随访时间为35个月。

 

对毒性反应的研究发现，三周大分割治疗的2级和3级皮肤毒性分别为17%和3%；而2周大分割治疗组的2级和3级的皮肤毒性反应分别是15%和2%。虽然在数值上百分比有所差异，但P值没有统计学意义。但是从美容结局来说，2周大分割组明显优于3周大分割组。

 

 

GS5-12研究是针对乳腺癌大分割放疗的分割剂量的再探索。目前证据比较多的大分割方案大多是三周疗程，分次剂量为2.5~2.9 Gy之间的中等程度大分割。印度的这项研究将疗程缩短为两周，所以分次的剂量进一步加大到3.4 Gy。但是需要注意对照组中胸壁剂量35Gy 15次的方案，可能会有胸壁剂量不足的问题。

 

 

?背景：

 

对于保乳手术（BCS）和全身治疗后局部区域复发（LRR）风险较低的早期乳腺癌患者，目前尚无商业化的检测来确认豁免术后放疗（RT）的安全性。豁免局部辅助放疗（POLAR）基于16种基因的分子特征，识别BCS后可以进行豁免放疗的浸润性乳腺癌患者。本研究通过使用BCS联合或不联合放疗的三个RCT荟萃分析来验证POLAR的可能性：SweBCG91RT、SCT和PMH。

 

?方法：

 

患者水平的荟萃分析共计纳入三项随机对照试验中623名ER+/HER2-、淋巴结阴性乳腺癌患者，这些患者的原发肿瘤材料可用于后续分析。每个队列具体纳入的患者数量：SweBCG91RT N=354（57%）、SCT N=137（22%）和PMH N=132（21%）。每个队列中的LRR事件数：SweBCG91RT N=72（20%）、SCT N=28（20%）和PMH N=16（12%）。研究中混合使用全身治疗（SweBCG91RT没有全身治疗，SCT为化疗或辅助内分泌治疗但未同时使用，PMH使用了他莫昔芬但无其他化疗方案）。在无LRR的患者中，SweBCG91RT的中位随访时间为13.3年，SCT为21.1年，PMH为8.6年。按队列分层的LRR时间多变量Cox比例风险模型（包括连续标准化POLAR评分、RT和相互作用）用于测定连续POLAR评分和RT间的相互作用。其他Cox模型使用了预定的切点分别测试了低/高POLAR评分和患者治疗组间的相关性。计算了累积发生率，并将远处转移和无复发死亡视为竞争事件。

 

 

?结果：

 

RT治疗和POLAR间的相互作用检验具有统计学意义（P=0.022）。POLAR评分高的患者（N=429[69%]）从放疗中获益很大（LRR的10年累积发生率：未接受放疗组20%[15%~26%]vs接受放疗组7%[4%~11%]；放疗与无放疗的风险比：0.37[0.23~0.60]，P<0.001），而没有证据表明POLAR评分较低的患者从放疗中获益（N=194[31%]，LRR的10年累积发生率：未接受放疗组5%[2%~11%]vs接受放疗组7%[3%~14%]；放疗与无放疗的风险比：0.92[0.42~2.02]，P=0.832）。

 

 

?结论：

 

POLAR是第一个基因组分类器，它不仅可以预测LRR，还可以预测RT和分类器之间存在显著的相互作用。POLAR评分高的患者应推荐放疗，而低评分的患者则推荐保乳手术后豁免放疗。

 

 

第三项的POLAR研究非常引人注目。该研究基于三个随机对照研究，对保乳术后是否豁免局部放疗的基因谱进行研究，这项研究是美国、瑞典、欧洲等几大中心的合作。研究首先建立名为“POLAR”的基因谱，然后通过临床验证POLAR。在前瞻性临床研究的样本或者数据库中，对数据库中涉及保乳术后淋巴结阴性激素受体阳性的患者荟萃分析，以观察POLAR是否能够帮助豁免放疗。

 

SweBCG91RT研究中均为淋巴结阴性的保乳术后患者，随机分为全乳放疗和不放疗两组，这项早期研究共有1178例，对还保存病理组织块的1004例进一步进行了组织微阵列的研究，并且提取了患者病理上的RNA。并继续对ER+/HER2-且未接受系统治疗的597例患者进行研究，将其分为训练集和验证集，并进行基因组富集分析。研究在131例未经放疗的训练集中分析找出了局部复发高度相关基因。随后通过弹性网络回归算法，以局部复发为终点，找出了最为相关的16个基因。所以POLAR最后以16个基因的mRNA为基因谱特征，这16个基因主要与免疫反应和肿瘤增殖通路相关。

 

随后对这16个基因谱组成的POLAR进行验证，本研究在三个保乳术后放疗与否的临床随机对照的研究当中进行，与SweBCG91RT一致，这些随机对照的研究已经完成。本研究中患者水平的荟萃分析在623例的ER+/HER2-淋巴结阴性的患者中进行。验证目的其一是16基因在不放疗的患者中是否为局部复发的预后因素；第二个目的是验证16基因是否能预测保乳术后放疗的获益情况。对于POLAR分值较高组，经放疗后患者的局部复发率显著低于没有经过放疗的患者。也就是说POLAR可以预测放疗的获益情况，POLAR分数高的患者可以从放疗中获益；而POLAR分值低的患者并不能从放疗中获益，因此这部分患者可能在保乳术后豁免放疗。

 

 

POLAR是目前已知唯一的对局控有预后作用且对放疗获益有预测作用的基因谱。当然后续还需要很多前瞻性临床研究来验证POLAR基因谱。我个人认为，POLAR基因谱是放射治疗学家以及放射治疗临床工作者在低危患者基因分型指导放疗决策的征途上，迈出的新的一步。以往研究均以基因分型指导放疗是否进行，并且这些研究大多在低危保乳患者或者淋巴结阳性患者中进行。我认为未来除了使用常规的临床病理工具外，还会有更多的基因组工具，这也体现了放疗向更精准、更个体化的方向迈进。