编者按：在刚刚落幕的2022年SABCS大会上，来自梅奥诊所的Judy C.Boughey教授在口头报告中汇报了ACOSOG Z11102（Alliance）研究结果，该研究提示同侧多发（2~3个）病灶乳腺癌（MIBC）患者接受保乳治疗，其5年局部复发率仅为3.2%，而且术前进行MRI检查和术后进行辅助内分泌治疗可影响局部复发率；此外，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授的一项研究，则探讨了保乳术后同侧乳腺内肿瘤复发的淋巴结阴性患者，通过再次前哨淋巴结活检可以避免腋窝清扫。这两项有关保乳手术的研究为我们的临床实践带来了怎样的思考？《肿瘤瞭望》特邀李俊杰教授和Judy C.Boughey教授进行线上对话。

 

Boughey教授：Z11102临床试验旨在评估保乳治疗对于同侧多发乳腺癌（MIBC，即同一侧乳房内有多个病灶）患者是否为合理的选择。我们之所以设计这项试验，是因为历史研究表明，如果MIBC患者接受保乳治疗，其局部复发率很高。然而，更多的当代回顾性研究显示了可以接受的复发率，因此我们认为有必要在前瞻性临床试验中进一步明确该问题。该试验是一项前瞻性单臂研究，研究对象为同侧乳房内有2个或3个病灶的患者，这些患者接受了一次或多次乳房肿块切除术的保乳手术，随后接受了全乳放疗，包括每个乳房肿块切除部位的强化放疗。研究预设的、可接受的5年局部复发率为8%。我们很高兴地报告，该研究的主要终点显示，在204例患者中仅有6例发生局部复发，预计5年局部复发率为3.1%，95%置信区间为1.4%～6.3%，且仍远低于8%的临床可接受阈值。

 

李俊杰教授：我认为这项研究是一项重要而且有趣的研究，其研究结果提示我们，可以为同侧多发病灶的乳腺癌患者提供保乳手术治疗的机会。该研究有足够的样本量和足够的随访时间（五年），其3.1%的局部复发率对我们而言也非常可接受并且有说服力。

 

 

Boughey教授：显然，大多数入选患者为2个病灶，只有7例患者为3个病灶。所以我在临床实践中使用这些结果时，会对2个病灶的患者（选择保乳治疗）更感兴趣。我认为3个病灶的保乳手术具有挑战性，但如果乳房足够大、病灶较小，3个病灶的患者选择保乳手术也是合理的。当然，我可能会在术前进行乳房MRI检查，以确保没有第4个、第5个漏诊的病灶。这项研究的一个次要终点分析显示，术前行乳房MRI的患者，局部复发率明显低于术前未进行乳房MRI的患者。

 

在其他因素中，切缘＜2mm、T2-3、N1-3等亚组样本不多，总体人群也只有6例局部复发，所以无法检验这些亚组患者的差异，很难找到独立的影响因素。对于T2-3、N1-3或接近边缘的肿瘤，我不会认为这些患者不是保乳手术的适宜人群，因为Z11102试验的确纳入了这部分患者。

 

最后一个是肿瘤生物学特征，本试验中绝大多数患者为ER+/HER2-乳腺癌，这是因为我们排除了接受新辅助治疗的患者。近年来，越来越多的三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌患者接受了新辅助治疗，显然这些人群并未纳入本研究。我认为对于非常小的三阴性或HER2阳性MIBC乳腺癌，保乳手术仍然是一种合理的选择。与Z11102试验不同的是，我在临床实践中的大多数患者都接受了新辅助治疗。

 

 

 

Boughey教授：我认为乳房MRI对2个或3个病灶而且有保乳意愿的MIBC患者而言是最有价值的，对于这些患者，我通常会在保乳术前进行一次乳房MRI检查。如果患者选择乳房切除术，那么我认为就没有必要进行乳房MRI检查。

 

在手术切缘方面，我们总是努力使所有肿瘤病灶都有足够距离的切缘。在这些病例中，如果第二个病灶的大小只有4或5毫米，这种大小的肿瘤就没有必要保证1厘米的切缘，切缘距离超过病灶大小的两倍是没有意义的。我认为外科医生会运用他们的判断力，在病变周围找到合适的边缘。再者，我们会在术后采取全乳放疗，并对瘤床进行加强放疗。

 

 

李俊杰教授：我也有一个关于乳腺MRI的问题。通常情况下，我们会在术前进行超声和乳腺钼靶检查。如果超声或钼靶检查发现了一个病灶，而核磁共振成像发现了另一个病灶，二者并不一致时，那么术前是否需要进行核磁共振成像引导的活检？

 

Boughey教授：我认为不同中心和不同国家的操作流程有所不同。临床中大多数患者都做了钼靶和超声检查。有趣的是，在这项研究中，大约有58%的患者是通过钼靶发现第二个病灶，大约42%的患者通过MRI发现第二个或第三个病灶。许多中心都在使用MRI，有些中心将其用于所有乳腺癌患者，有些中心将其用于小叶癌或致密乳腺组织的患者。我认为如果患者在钼靶和超声检查中发现2个病灶，并且希望采取保乳治疗，术前应该考虑进一步进行MRI检查。

 

核磁共振成像的最大挑战之一是通常会检测到其他病变，而如果因此建议进行乳房切除可能会导致过度治疗。我绝对主张在必要的情况下进行MRI引导活检，以确定是否需要切除病变。Z11102研究结果确立了术前MRI检查的重要性，如果第二病灶为良性疾病，我们不需要让患者发生额外的乳腺组织损失。我认为需要在术前对乳房病变进行全面检查（包括超声、钼靶、MRI和必要的穿刺活检），以指导MIBC的保乳手术治疗。

 

Boughey教授：未接受辅助内分泌治疗的ER阳性患者，其局部复发率较高，这一发现并不令人意外，我们已经在许多单病灶乳腺癌的研究中看到了这一点。绝大多数ER阳性乳腺癌患者都可以从辅助内分泌治疗中获益。如果MIBC患者不接受内分泌治疗，那么她可能不是理想的保乳手术人选，我还是会建议此类患者接受辅助内分泌治疗以减少局部复发；对于选择乳房切除的ER阳性患者我们也同样建议进行辅助内分泌治疗；也就是说辅助内分泌治疗对ER阳性患者而言都很重要。在延长内分泌治疗方面，目前已有大量研究表明，ER阳性乳腺癌风险较高的患者可从五年到十年的延长治疗中获益。这已经在世界各地实施，同样适用于单病灶和多病灶乳腺癌。

 

 

李俊杰教授：我认为通过辅助治疗降低局部复发率是合理的。这项研究的患者中位年龄为61岁，是否有关于年轻患者的数据？我还注意到，如果切缘较近（＜2mm），局部复发率会稍高一点（7.5%），但仍然可以接受。我的问题是，如果我们有两个病灶，并采取保乳手术，其中一个病灶的切缘接近1mm，您会怎么建议？

 

Boughey教授：很好的问题。该研究仅纳入≥40岁的女性。正如你所指出的，患者中位年龄是61岁，因此绝大多数为绝经后患者。那么，在临床实践中我们需要考虑年龄的问题吗？我还是会向患者介绍相关研究结果，但遗憾的是大多数年轻的MIBC患者还是选择乳房切除，而实际上年轻患者更有可能从保乳治疗中得到更好的美容、康复和心理社会效果。我们需要考虑基因检测的结果，尤其是对于年轻患者而言，实际上Z11102研究排除了BRCA1/2突变的患者。

 

关于切缘的问题，我认为乳腺外科已经经历了很长时间的探索。切缘越大当然获益更好，许多人追求≥2mm的切缘，而现在我们认为“no tumor on ink”即可满足。我认为这项研究还不足以改变乳腺癌切缘处理原则，如果我们得到了阴性边缘，即肿瘤两端的均没有墨汁染色，这样对患者管理而言是令人满意的，我不会让患者进行二次手术来扩大切缘或者改为乳房切除。正如您所言，该亚组的局部复发率略高但仍然可接受，而且样本量太小还不能据此做出推断。

 

 

李俊杰教授：在以往的讨论中，我们感到困惑，因为越来越多的患者会通过腋窝淋巴结活检来指导保乳治疗。在随访中发现，一些患者会出现局部复发。如果患者为同侧乳腺肿瘤复发（IBTR），应该如何进行腋窝处理？一些医生建议再做一次前哨淋巴结活检，但我们不知道这样做是否可行；一些医生建议无论如何都要做腋窝清扫（全面腋窝分期）；也有医生建议只需要随访。我们对我们临床中心的所有保乳患者进行了回顾性分析，发现即使有IBTR事件的腋窝淋巴结阴性患者，其腋窝处理也可以与原发性肿瘤相同，我们观察到腋窝手术和非腋窝手术患者的LRRFS、DMFS、OS均无显著差异。因此，对于淋巴结阴性的IBTR患者，我们更倾向于进行二次前哨淋巴结活检，而不是每个人都需要进行腋窝淋巴结清扫。这是我们的主要研究结果。

 

 

Boughey教授：我认为这是一项非常重要和有趣的研究。我们一直努力减少腋窝手术的副作用，如果让更多同侧乳腺内复发的保乳患者接受腋窝清扫则是一个巨大的倒退。我们提倡（对此类）患者重新进行前哨活检，当然这也更具挑战性，需要利用放射性示踪剂和蓝染等技术，通过前哨活检进行合理可靠的腋窝分期。我最近也遇到一位炎性乳腺癌复发的患者，没有进行前哨活检而只是进行了影像学评估。我想对于临床淋巴结阴性的复发疾病患者，前哨活检是很好的腋窝分期方法，感谢您这项研究的验证，我认为这项研究结果很重要。

 

李俊杰教授：非常感谢。我们以前的数据显示，局部复发通常分为淋巴结复发和乳腺内复发。如果患者为乳腺内复发，其结局比淋巴结复发要好得多，所以我们认为应该重新进行前哨淋巴结活检，而不是腋窝清扫。这是我们的研究发现。我还有一个问题请教Boughey教授，您对最近英国发表的数据有什么看法？该数据提到，保乳治疗的切缘仍然应该是1mm？在美国，大家是否仍然遵循您刚才提到的“no ink on tumor”原则？

 

Boughey教授：从历史数据来看，因切缘导致的二次手术率在40%~50%之间。这对患者来说是个大问题。Monica Morrow在设定切缘指导原则时试图确定的问题是，减少患者的二次手术。我认为“no ink on tumor”在美国并没有得到广泛应用。正如您所提到的，英国正在采用1mm切缘。在我个人的临床实践中仍然坚持2mm的切缘，切缘适当的大一点还是比“no ink on tumor”好一点。我认为最大的挑战是什么时候让患者接受二次手术，如果不进行二次手术是否需要改为乳房切除？我们要做的还有很多。我的患者中甚至有切缘1mm仍然还有阳性切缘的情况，患者的乳房大小、肿瘤大小与切缘大小相关。我们也会和其他学科专家一起讨论哪些患者需要进行瘤床加强放疗、患者是否需要内分泌治疗，综合考虑所有的问题来决定患者是否需要接受二次手术的问题。我们对二次手术保持谨慎。正如您所提到的，局部复发是一件大事，我们不想让患者面临局部复发的风险，这需要我们对手术切缘、肿瘤生物学等问题进一步探讨。