编者按：作为注定载入史册的不平凡一年，2022年经历了疫情的封控与全面解封，在与新型冠状病毒激烈“抗争”的同时，乳腺癌患者也在与肿瘤进行“搏斗”。HER2+乳腺癌侵袭性强、进展迅速、预后较差，抗HER2治疗可以显著改善患者预后，减少复发并延长生存期。《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授总结2022年HER2+早期乳腺癌领域的研究进展。

 

王殊教授：PEONY研究由中国学者牵头，以亚洲人群曲帕双靶治疗为基石，针对HER2+乳腺癌患者进行探索，研究特色为从新辅助到辅助治疗阶段曲帕双靶的延续应用。最终数据想解决两个疑问，其一为新辅助治疗阶段曲帕双靶治疗对比单靶治疗是否有pCR率的提升？PEONY研究设计与NeoSphere研究一致，研究结局也类似，两研究均有pCR率的提升。其二为患者生存获益情况。NeoSphere研究中患者接受新辅助治疗后，大部分患者后续使用单靶治疗，而PEONY研究的辅助阶段都使用曲帕双靶进行治疗，从研究设计角度来说更为合理。

 

△PEONY试验设计

 

由APHINITY研究我们得知，应用曲帕双靶进行辅助治疗，可使更多高危患者疾病复发风险下降。而PEONY研究入组的接受新辅助治疗的患者大部分分期偏晚，从临床试验设计角度考虑是想让更多患者有pCR率的提高，进而有更长的生存获益。但相关文章还未正式发表，我们也期待PEONY研究亚组分析中pCR患者和未达pCR患者生存获益的具体数据。对于新辅助治疗达到pCR的患者，后续是否必须使用双靶治疗，既往META分析进行了探索，相关结果与PENOY研究数据基本一致，我们也期待从亚组分析中获得更多详细信息。

 

王殊教授：TKI联合治疗与双靶联合治疗均备受期待，并且在新辅助治疗阶段都提升了患者的pCR率。无论应用大分子抗体还是小分子TKI类药物，毫无疑问，双靶联合治疗疗效要优于单靶治疗，并且在多项研究中均得到了验证。但这种良好的治疗效果想要最终转化为临床实践，仍需长期生存数据的支持。

 

NeoALTTO研究数据显示，拉帕替尼＋曲妥珠单抗可以显著提高pCR率（51.3%vs 29.5%，P=0.0001），达到研究的主要观察指标。随访3.77年后，两治疗组之间的无事件生存（EFS）和总生存（OS）无差异。个人认为，NeoALTTO研究并非得到彻头彻尾的阴性结果。如果仅从具体数据看，其P＜0.05，双靶治疗存在绝对获益。但由于试验设计导致P值被分配，最终没有获得小于预设值的数据，因而无法获得药监部门认可。但临床试验就应该根据试验设计得出最后数据及结论，在后续相关TKI试验设计中我们也会吸取教训，不应设置多个亚组消耗P值。此外，也可以入组更多的高危人群，这样的精准治疗也可能让TKI占据一席之地。

 

目前，PHEDRA研究在新辅助治疗阶段获得了pCR提升，我们也期待该研究的最终结果。经过NeoALTTO研究的失败，后续临床试验设计上是否会有改变，能否在辅助治疗阶段使高危人群获益，我们拭目以待。如果该研究取得成功，早期乳腺癌高危人群的强化治疗就会有更多选择。

 

ADC类药物近年来在乳腺癌治疗领域（尤其在HER2+乳腺癌）大放异彩，在晚期乳腺癌患者治疗中，二线、三线及后线都取得了非常好的结果。目前晚期一线治疗、新辅助及辅助阶段对高危人群进行强化治疗的研究也在进行中。但最终能否获得阳性结果，还要等待后续的研究数据。值得重点指出的是，临床治疗药物不仅要有良好的研究数据，也需要有可控安全性，希望ADC类药物相关临床研究能在疗效和安全性上给予我们肯定的回答。

 

王殊教授：KATHERINE研究针对新辅助治疗后non-pCR的HER2+阳性乳腺癌患者，用T-DM1进行强化辅助治疗，取得了3年iDFS为11.3%的绝对获益，这也是令人惊艳的数据。KATHERINE研究之所以取得阳性结果，一方面归因于T-DM1药物本身的治疗优势，另一方面也是因为KATHERINE研究挑选出了高危人群，不仅考虑到患者的解剖学分期、肿块大小、淋巴结状态，同时也考虑到药物的作用机制，包括ADC药物与其他靶向药物不同治疗机制的切换，最终取得良好结果。未来强化辅助治疗是否会出现其他不同作用机制的药物，还需要等待更多临床研究数据结果的公布。

王殊教授：HER2+乳腺癌的降阶梯治疗主要在解剖学分期较早患者中进行，如肿块较小和淋巴结阴性的患者。APT研究及ATEMPT研究表明，降阶治疗患者的整体生存较好。如果对两项研究进行PAM 50或Oncotype DX复发风险评分，会发现虽然入组患者的解剖学分期较早，但部分人群预后较差，其实“好班也有差生”，对于这部分解剖学分期较早的患者，我们也要争取让其有最大获益。所以降阶治疗在传统意义上考量解剖学分期，未来可能会更多考虑分子层面的因素。

 

其实新辅助治疗也是很好的平台，例如WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究在异质性较低、解剖学分期较早的患者中进行，一组仅用曲帕双靶的无化疗方案，而另一组为曲帕双靶联合紫杉类化疗药物进行治疗。研究结果表明，曲帕双靶治疗组pCR率达34.4%，而曲帕双靶治疗联合紫杉醇组pCR率达到了90.5%，远高于双靶治疗组。在WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究中，曲帕双靶治疗组后续多例患者进行了辅助强化治疗。因此，根据目前的数据我们不能明确哪些晚期患者可以免化疗达到pCR，且后续是否能有更好的生存。以上研究为降阶治疗提供了依据，但这些数据仍为相对小样本的探索性研究，我们还需要进行更多的数据积累，从而为今后的治疗带来更多提示。