编者按：多发性骨髓瘤(MM)是一组恶性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%，仅次于非霍奇金淋巴瘤，好发于中老年人群。目前MM仍是不可治愈性疾病，但近年来随着新药的不断涌现及治疗手段的更新，MM患者的疗效及总体生存获得了较大的提升。那么，在过去的2022年MM领域取得了哪些重要研究进展?《肿瘤瞭望》特邀浙江大学附属第一医院血液科金洁教授进行了盘点。

 

 

 

在过去的一年内，MM领域的单克隆抗体的最主要进展仍是CD38单抗，在2022年EHA及ASH大会上的多项研究中均报道了CD38单抗daratumumab(达雷妥尤单抗)在MM治疗中的进展。例如，在EHA大会上S176摘要中更新了IFM 2018-04研究的Ⅱ期结果，评估了Dara联合卡非佐米、来那度胺、地塞米松(Dara-KRd)用于高危TE NDMM的疗效和安全性，其结果显示：①此四药联合方案对高危NDMM患者的总体缓解率(ORR)达到96%，其中92%为非常好的部分缓解(VGPR)及以上；②在37例诱导后的可评估患者中，MRD阴性率为62%。因此，该研究表明Dara-KRd作为诱导治疗方案能为高危TE NDMM带来深度缓解。此外，EHA大会上的另一项研究(P906)则是更新了Ⅱ期HOVON 143研究维持治疗结果，最终表明Dara联合伊沙佐米、地塞米松（DId）维持治疗虚弱患者缓解情况得到了进一步改善。

 

在刚闭幕一个月之久的ASH大会上，P3238摘要报道了GRIFFIN研究的亚组分析的最终结果，结果显示，D-RVd诱导/巩固联合ASCT及R+Dara维持治疗提高了所有亚组人群的MRD阴性率，且除超高危（≥2 HRCA）亚组外，其他亚组的PFS均有获益。研究结果支持daratumumab(达雷妥尤单抗)用于适合移植高危NDMM患者的治疗。另外，CASSIOPEIA及GMMG-HD7研究结果也表明，在三药联合方案中加入靶向CD38的单克隆抗体能显著提高适合移植NDMM患者的临床疗效和MRD阴性率，且未增加新的安全性风险。

 

 

在过去一年内，BCMA/CD3双特异性抗体是较为引人关注的治疗进展，在2022年EHA大会上的一项Ⅰ期递增剂量研究，评估了WVT078(一种新型BCMA/CD3双特异性抗体)用于复发/难治多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的安全性，结果显示，在48~250ug/kg(n=26)的有效剂量下，总缓解率(ORR)为38.5%(n=10;90%CI:22.6~56.4)，完全缓解率(CR)为11.5%。这表明WVT078在人体中表现出强大的抗MM活性。

 

另外，2022年8月份新英格兰杂志(NEJM)公布了Majes TEC-1Ⅰ/Ⅱ期研究关于BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab在RRMM患者中的疗效和安全性结果，中位随访14.1个月结果显示，165例患者中104例出现缓解(63.0%，95%CI：55.2~70.4)；97例(58.8%)患者达到≥VGPR;65例(39.4%)患者达到≥CR。

 

在2022年，国内外的CAR-T治疗在MM领域中均取得了显著的进展，基于CARTITUDE-1研究(NCT03548207)取得的良好疗效，2022年2月28日，美国FDA批准ciltacabtagene autoleucel用于治疗接受过≥4线治疗(包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiD]和抗CD38单克隆抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

 

在2022 IMS年会上，OAB-004回顾性分析了美国11个中心接受ide-cel治疗的RRMM患者的真实世界数据，结果显示：①在第90天时，MM患者的最佳总缓解率(ORR)为86%，≥完全缓解(CR)率为42%。②中位随访5.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，中位总生存期（OS）未达到。

 

而在2022年ASCO会议上，美国麻省总医院癌症中心Matthew J.Frigault博士团队进行了一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期首次人体试验，旨在评估在RRMM患者中应用CART-ddBCMA的有效性。结果表明，在可评估患者的总缓解率(ORR)为100%，完全缓解/严格意义的完全缓解(CR/sCR)率为71%，≥非常好的部分缓解(VGPR)率为94%。31例中19例(61%)可评估患者达到MRD≥10-5的最佳效果。

 

在MM靶向药方面，蛋白酶体抑制剂(PIs)取得了不俗的进展，尤其是卡非佐米等新一代蛋白酶体抑制剂。2022年ASH大会上报告了一项在澳大利亚、香港、韩国、新加坡和台湾5个国家/地区开展的前瞻性研究，评估了273例在临床研究外接受KRd和Kd方案治疗的RRMM患者，旨在明确亚太地区患者中卡非佐米的最佳使用方案2。中期结果显示KRd和Kd的总缓解率（ORR）分别达到79.0%和54.7%，中位总生存期（OS）分别为60.9个月和54.5个月，整体患者中治疗相关不良事件（TRAE）发生率为3.7%，卡非佐米在临床实际使用中耐受良好。

 

此外，在2022年EHA大会上，四川大学华西医院血液内科牛挺教授团队牵头国内8家中心进行了一项Ⅰ期临床试验，旨在探索新型口服蛋白酶体抑制剂TQB3602胶囊在复发/难治性MM（RRMM）患者中的初步疗效及安全性，取得了较好的疗效。

 

 

Iberdomide是一种新型、强效的cereblon E3连接酶调节剂，其与cereblon结合的亲和力较免疫调节剂来那度胺或泊马度胺高20倍，可更有效地降解靶蛋白，包括转录因子Ikaros和Aiolos。2022年，The Lancet Haematology上发表了一项研究，评估了Iberdomide联合地塞米松在既往接受过多线治疗的RRMM患者中的安全性和临床活性。结果显示：剂量扩展队列中的107例患者均被纳入疗效分析，28例患者达到CR或PR(ORR为26%，95%CI:18~36)，其中8例患者（8%）达到VGPR，1例（1%）患者达到严格意义上的完全缓解（sCR），46例（43%）患者达到SD。

 

 

自体造血干细胞移植(ASCT)在MM领域中的重要地位仍深入人心，并且能在不同级别医院的医生中均有认知，其预处理方案相对于淋巴瘤等疾病而言，相对较为温和，骨髓恢复时间较短，并且可在体能状态相对良好的MM患者中广泛应用。

 

在2022年EBMT会议上，摘要P625(题目:540例骨髓瘤患者自体造血干细胞移植：一项回顾性单中心真实世界研究)、摘要P633(题目：自体造血干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的6年随访数据分析)均再次显示，即便在新药时代，ASCT在多发性骨髓瘤患者中仍具有重要地位。

 

而Myeloma-XI试验是一项针对适合移植（TE）和不适合移植（TNE）患者的Ⅲ期、随机对照研究，用于探索ASCT在老年患者中的疗效和毒性。该研究中TE和TNE患者均随机接受沙利度胺或来那度胺为基础的三联诱导治疗，使得研究者们有机会分析不同年龄段符合移植条件患者的结局，同时也比较了接受相同诱导治疗联合或不联合ASCT患者的结局。该研究结果支持ASCT用于选定的≤75岁老年NDMM患者，接受ASCT的老年患者具有与年轻患者相当的PFS和OS，且并未明显增加患者的死亡率。

 

值得注意的是，2022年ASCO上，美国的Paul G.Richardson等学者开展了一项Ⅲ期临床试验，旨在探究来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVd）±ASCT和来那度胺维持治疗在NDMM患者中的疗效，结果表明RVd±ASCT和来那度胺维持治疗可延长NDMM患者的中位PFS。采用RVd+ASCT方案时，中位PFS获益显著增加21.4个月。

 

 

 

在过去一年内，多发性骨髓瘤(MM)的诊断方面日趋强调精准化，基因层面的检测技术开始越来越多地应用于MM领域。例如循环肿瘤DNA(ctDNA)在MM精准诊断中开始发挥作用，具有较大的价值。在预后判断方面，IMS 2022的相关研究表明，1q21获得是新诊断多发性骨髓瘤患者的独立不良预后因素。此外，国内外多个研究都已经证实，外周血循环肿瘤浆细胞（CPCs）是MM患者独立的预后因素。在预后分层体系中，有研究支持，R-ISS结合18F-FDG PET/CT参数有望成为NDMM患者新的风险分层系统。