编者按：泊马度胺（Pomalidomide）是一种第三代口服免疫调节剂，可用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（rrMM）。泊马度胺（每天4 mg，以21/28天为周期）联合地塞米松（每周1次）是rrMM患者的一种标准治疗方案，在两项Ⅲ期临床试验（MM-003和MM-010^[1，2]）中，该方案均获得了4~4.6个月的无进展生存期（PFS）。然而该方案毒性较大，60%的患者会出现与治疗相关的3/4级事件，甚至导致治疗中断（66%）和剂量减少（24%）^[3]。虽然最近有研究表明在泊马度胺-地塞米松方案中添加蛋白酶体抑制剂或单克隆抗体具有更好的骨髓瘤控制效果，但代价为毒性增加^[4，5]。一项研究通过泊马度胺的隔日给药以减少毒性，并观察治疗方案的有效性和安全性，为此《肿瘤瞭望》特邀首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授对该研究进行解读分析，现整理如下，以飨读者。

 

 

Lacy等人在一项连续的非随机试验中对比了两种不同的泊马度胺总剂量方案（4mg使用28/28天周期和2mg使用28/28天周期），并观察到两种剂量在复发性/难治性骨髓瘤患者中具有相似的治疗活性，而且似乎患者对2 mg剂量具有更好的耐受性^[6]。泊马度胺以胶囊市售，规格分别为1、2、3或4mg，零售价每粒胶囊均为950美元，而与剂量无关，故泊马度胺方案的治疗花费更多地与治疗天数相关，而非实际给药剂量。因此，隔日治疗方案可能有助于降低泊马度胺治疗的药物成本。

 

并且多个方面表明隔日应用泊马度胺可能与标准的每日给药具有同等的疗效：①相对于来那度胺而言，泊马度胺的初始血浆半衰期更长（7vs3h），终末期下降缓慢，在MM患者中尤其如此^[7]。②临床试验（CC-4047-MM-005/7）的群体药代动力学表明，稳态泊马度胺血浆浓度曲线下面积（AUC SS）与临床疗效终点（PFS和ORR）之间并无相关性^[8]。③早期临床已经观察到泊马度胺显著的血液学毒性，Streetly等人在Ⅰ期研究中测试了泊马度胺隔日给药方案，证明它具有较少的骨髓抑制，而抗骨髓瘤活性仍然保持，该研究中将泊马度胺隔日给药的最大耐受剂量（MTD）定为5 mg（28/28）^[9]。

 

 

该研究为一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验（OptiPOM；SAKK 39/16），旨在评估28/28天周期内隔日给药4mg泊马度胺联合每周1次地塞米松低剂量给药的药物活性和安全性，纳入的患者为既往接受过或不耐受来那度胺和硼替佐米治疗的rrMM患者^[10]。入组标准参考MM-003试验：患者具有可测量的病灶且对最新的治疗方案难治^[11]，既往接受过≥2个连续周期的硼替佐米和来那度胺治疗（单独或联合应用），并且接受过烷化剂治疗。

 

治疗方案具体为在28天的周期内隔天口服泊马度胺4 mg，联合每周口服地塞米松40mg（若年龄>75岁则改为20mg），直至发生疾病进展（PD）或无法耐受。根据IMWG标准，治疗期间每4周进行1次疗效评估，每2周进行1次安全性评估。主要研究终点是总体缓解率（ORR）^[12]。次要终点是总体生存期（OS）、12个月的OS、无进展生存期（PFS）及不良事件（AE）。

 

 

由于财务限制和入组速度较缓慢，试验提前终止，所有分析均为描述性，没有进行假设检验。在所有具有有效缓解的患者中评估ORR。PFS（从登记到疾病进展/死亡的时间）和OS（从登记到死亡的时间）在意向治疗患者中进行了Kaplan-Meier分析。2018年10月至2020年10月期间，8个瑞士中心共招募34例患者，中位年龄75岁（范围52~87岁）。骨髓瘤诊断的中位时间为5.1年（范围1.9~16.8年）。所有患者均接受过来那度胺、硼替佐米和烷化剂治疗，既往治疗线数中位数为3（范围2~8）。相当部分的患者在此前接受了卡非佐米（29%）和达雷妥尤单抗（27%）的治疗。14例（41%）患者存在高危的细胞遗传学异常。

 

 

中位的治疗持续时间为3.6个月，总体耐受性良好。毒性主要为骨髓抑制和感染（表1）。泊马度胺剂量延迟/减少后，3/4级中性粒细胞减少症（24%）有所改善，治疗性G-CSF仅用于3例（9%）患者。未观察到中性粒细胞减少性发热或血栓栓塞事件。3例患者的肾功能下降（9%；2例患者为3/4级[6%]）。研究中有2例死亡：暴发性疾病进展和猝死（1例患者既往有已知的心脏病，不被认为与治疗相关）。

 

表1 OptiPOM与MM-003研究中≥3级的治疗相关不良事件

 

 

1.ORR为29.4%（95%CI 16.9~44.8%），其中3例达到非常好的部分缓解（VGPR）、6例部分缓解（PR）和1例微小缓解（MR）；15例患者（44%）病情稳定。8例患者（24%）在第1个治疗周期后出现疾病进展（PD），见表2。

 

2.在生存期方面，中位PFS为4.2个月（95%CI，1.9~5.5个月），这一结果在上述提及的Ⅲ期临床试验中4~4.6个月PFS^[1，2]的范围中；中位OS在分析时，尚未达到。12个月时的OS为66.5%（95%CI，47.6~79.9）。

 

3.Mateos等人在OCEAN研究中对接受泊马度胺标准剂量治疗的患者进行亚组分析发现，对于年龄>65岁（n=164）的老年患者，有24%达到PR或更好疗效，中位PFS为4.9个月。而在本研究中，患者中位年龄为75岁，使用泊马度胺隔日方案治疗时，其PR或更好疗效的比例达到26%。

 

表2 OptiPOM与MM-003研究中的缓解率和存活率

 

更为重要的是，尽管该研究中并未进行G-CSF预防以及年龄>75岁的患者比例较高，但泊马度胺隔日治疗方案的3/4级事件（感染、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）发生率对比其他临床试验（应用标准剂量泊马度胺）低了接近50%。虽然强制性抗菌和抗病毒预防可能有助于减少感染数量，但较低的血液学毒性表明，泊马度胺隔日给药可能是提高安全性的有效策略。

 

泊马度胺的药代动力学受CYP1A2介导的代谢通路支配。临床上最重要和最相关的CYP1A2抑制剂是氟喹诺酮类药物（环丙沙星、氧氟沙星），这些抗生素的过量使用在理论上可以保留泊马度胺隔日给药的疗效，但是在该研究中采用的强制性抗菌药物为复方新诺明，并且未观察到中性粒细胞减少性发热，因此可以排除过量使用氟喹诺酮类药物可能引起的疗效偏差。

 

 

在接受泊马度胺隔日治疗方面，34例患者为迄今为止最大的队列，并且与早期试验数据一致，表明隔日泊马度胺治疗方案有效且安全。OptiPOM研究表明该方案可能是合理且耐受性良好的泊马度胺给药方案（尤其是对于治疗相关毒性风险增加的患者），同时还能降低泊马度胺的药物成本。

 

 

众所周知，以泊马度胺为基础的双药或三药方案已普遍用于复发难治MM患者的治疗。然而，足剂量的泊马度胺（4mg/d d1-21，q4w）常常会导致重度骨髓抑制的发生，尤其是老年虚弱MM患者，因此临床实践中会根据患者的耐受性而逐步降低泊马度胺的日剂量。本项研究做了一个很好的尝试，即期望通过泊马度胺隔日给药，一方面降低其总的暴露剂量，减少骨髓抑制毒性；另一方面在不影响治疗效果的前提下，可以减少总体的药物成本，减轻患者的经济负担，正可谓“理想很丰满”。研究过程中因为不可预期的经费短缺问题以及越来越多的三药方案被用于复发难治MM患者而提前终止，即“现实很骨感”。尽管如此，入组的34名患者的疗效及安全性数据已经给予我们很好的提示，即：隔日泊马度胺给药可以降低重度骨髓抑制及感染风险达50%，并且近期及远期疗效不受影响。因此，泊马度胺的隔日给药方案值得在未来的研究或临床实践中尝试，同时对于因治疗毒性而不得不降低泊马度胺剂量的MM患者，不用过多担忧疗效打折扣。

 

然而，回到中国的真实世界中来，国内上市的泊马度胺剂量规格多种多样，并且越低剂量的泊马度胺价格越便宜，这与国外截然不同（国外泊马度胺每粒胶囊售价950美元，并且与其剂量规格无关——“在此体会到了社会主义制度的优越性”），所以国内MM专家的选择更加灵活。与其选择4mg隔日1次给药，不如选择2mg每日1次给药，毕竟后者更不容易遗忘给药时间，也会显著增加患者的依从性。

 

总之，本研究针对泊马度胺的最佳给药模式进行了很好的探索，隔日给药的策略值得进一步研究，虽道阻且长，然行则将至；行而不缀，未来可期。

 

参考文献

 

1.Miguel JS，Weisel K，Moreau P，Lacy M，Song K，Delforge M，et al.Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM-003):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2013;14:1055–66.

 

2.Dimopoulos MA，Palumbo A，Corradini P，Cavo M，Delforge M，Di Raimondo F，et al.Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS(MM-010):a phase 3b study in refractory multiple myeloma.Blood.2016;128:497–503.

 

3.Moreau P，Dimopoulos MA，Richardson PG，Siegel DS，Cavo M，Corradini P，et al.Adverse event management in patients with relapsed and refractory multiple myeloma taking pomalidomide plus low-dose dexamethasone:a pooled analysis.Eur J Haematol.2017;99:199–206.

 

4.Richardson PG，Oriol A，Beksac M，Liberati AM，Galli M，Schjesvold F，et al.Pomalidomide，bortezomib，and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide(OPTIMISMM):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20:781–94.

 

5.Attal M，Richardson PG，Rajkumar SV，San-Miguel J，Beksac M，Spicka I，et al.Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(ICARIA-MM):a randomised，multicentre，open-label，phase 3 study.Lancet(Lond，Engl).2019;394:2096–107.

 

6.Lacy MQ，Allred JB，Gertz MA，Hayman SR，Short KD，Buadi F，et al.Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide:Comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease.Blood.2011;118:2970–5.

 

7.Li Y，Xu Y，Liu L，Wang X，Palmisano M，Zhou S.Population pharmacokinetics of pomalidomide.J Clin Pharm.2015;55:563–72.

 

8.Li Y，Kassir N，Wang X，Palmisano M，Zhou S.Population pharmacokinetics and exposure response analysis of pomalidomide in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma from the novel combination treatment of pomalidomide，bortezomib，and low-dose dexamethasone.J Clin Pharm.2020;60:1061–75.

 

9.Streetly MJ，Gyertson K，Daniel Y，Zeldis JB，Kazmi M，Schey SA.Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation.Br J Haematol.2008;141:41–51.

 

10.Zander T，Aebi S，Pabst T，Renner C，Driessen C.Spotlight on pomalidomide:could less be more?Leukemia.2017;31:1987–9.

 

11.Rajkumar SV，Harousseau J-L，Durie B，Anderson KC，Dimopoulos M，Kyle R，et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1.Blood.2011;117:4691–5.

 

12.Kumar S，Paiva B，Anderson KC，Durie B，Landgren O，Moreau P，et al.International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.Lancet Oncol.2016;17:e328–e346.