编者按：二十一世纪前20年，我们见证了抗HER2治疗时代的嬗变，从曲妥珠单抗开启乳腺癌靶向治疗纪元，到CLEOPATRA研究奠定双靶治疗的新标准，再到T-DM1点燃抗体偶联药物（ADC）喷薄的创新力。抗HER2治疗的每一次升级换代，都点燃更多乳腺癌的治愈希望。“铭·刻”将与大家回顾这条通往治愈之路上的每一个脚印，见证每一个抗HER2治疗的里程碑。本期采访中，我们邀请了中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授，一起分享他的“抗HER2经历、愈她之路”。

王晓稼教授：曲妥珠单抗自2002年在中国上市以来，就受到医生和患者的一致肯定。即使当时曲妥珠单抗的费用较高、可及性尚不充分，但它仍然使众多晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存得到延长。对于转移性乳腺癌患者，我们需要有良好药物来改善生存。CLEOPATRA研究是双靶治疗的开端，也是帕妥珠单抗逆风翻盘的关键，该研究奠定了曲帕双靶的晚期一线治疗地位，开启了乳腺癌双靶治疗的新时代，是乳腺癌抗HER2治疗研究历程中的里程碑式研究。与此同时，也有更多药物相继上市（如各类小分子TKI、抗体偶联药物），但目前曲帕双靶仍是晚期一线治疗的标准。

 

CLEOPATRA研究表明，双靶治疗时患者的生存可能会更好。并且此前已有数据表明靶向治疗的优越性，因而当时很多患者想加入这项研究，浙江省肿瘤医院是这项全球多中心研究的5个中国参与中心之一。我们非常理解，也希望这样的药物给更多的患者带来生存改善。随后开展的中国桥接研究也验证了CLEOPATRA研究结果。在临床实践中，我们也看到了过去被认为预后极差的HER2阳性晚期乳腺癌在双靶治疗下能够获得5年长期生存，可以说双靶治疗为患者带来了治疗甚至治愈的希望。

 

王晓稼教授：由于单靶药物赫赛汀的良好疗效，PUFFIN研究也得到了患者的支持，当时很多患者希望加入到该项研究。所以我们中心也获得了非常多的研究数据，2019年我代表徐院士和研究团队，在ASCO介绍PUFFIN研究以及CLEOPATRA研究的生存数据，可以看到双靶治疗后患者获得良好的生存获益。PUFFIN研究作为CLEOPATRA的桥接研究，验证了双靶治疗在中国人群中的有效性和安全性。

 

△2019年，王晓稼教授在ASCO大会现场

 

王晓稼教授：EMILIA研究奠定了T-DM1的晚期二线治疗地位，开启了ADC时代，其中国桥接研究ELAINA也验证了T-DM1在中国人群中的有效性与安全性。在T-DM1问世前，拉帕替尼作为一线治疗进展后二线的标准治疗。与赫赛汀相比，拉帕替尼二线治疗确实有它的优势。但是T-DM1药物出现后，EMILIA研究比较了T-DM1治疗和拉帕替尼联合卡培他滨治疗方案。相比之下，T-DM1治疗组患者PFS改善非常明显，从6.4个月延长到9.6个月，延长了接近50%，在当时能够达到这样的PFS非常不易。

 

该研究结果也改变了我们的认识和实践。我们看到在抗HER2治疗进展后，还有其他更多的药物可以在后线治疗中挽救患者的生命。我们也看到曲帕双靶一线治疗的PFS和OS都非常长，若发生进展我们也有替代药物进行治疗，这也开启了ADC药物的新纪元。T-DM1作为靶向药物改变了传统治疗思维，现在也涌现出很多新的ADC药物。这类药物由于靶点、连接子和载荷药物不同，它们的疗效和副反应也各不相同。刚开始使用时我们比较担心像血小板减少这样的副反应，但是随着时间的推移以及管理的完善，不可恢复的血小板减少症很少发生，并且通过剂量的调整和后续管理工作，患者都可以耐受这样的治疗。因此，T-DM1这类药物的安全性其实是非常不错的。我希望有更好的ADC药物能面世，让患者在后续治疗中能够得到生存和生活质量的双重获益。

 

王晓稼教授：从2002年上市到2022年的今天，赫赛汀在中国已经度过了整整二十年。这二十年伴随着乳腺癌分子分型的发展，出现了众多的乳腺癌亚型。最初患者如果得知自己为HER2阳性，会由于生存希望较小而非常沮丧。但随着抗HER2治疗的发展，这类患者的生存逐渐改善并得到延长。我们在CLEOPATRA研究中看到，曲帕双靶治疗的晚期患者8~10年生存率也能接近40%。

 

这些发展改变了我们对晚期肿瘤的认知。因为一般癌症生存都是用5年生存表示；既然这类复发高风险患者能够用10年生存来衡量，说明该亚型已经改变原有特性而成为能够获得救治甚至治愈（成为慢性疾病）的亚型。所以现在很多患者得知自己为HER2阳性后并不恐惧，因为她知道HER2阳性也有希望经过治疗后获得长期生存。总的来讲，这二十年乳腺癌治疗突飞猛进，特别是不同亚型中都有相对应的治疗药物。现在三阴性乳腺癌也在逐渐变为可以获得救治的亚型。我希望今后会有更多更好的药物让乳腺癌患者得到生存期延长，甚至获得治愈。

 

王晓稼教授：和其他肿瘤相比，我们知道乳腺癌确实有很多药物涌现，而且有了比较清晰的分子分型，相应的抗肿瘤药物临床试验也特别多。我也是医院中临床试验最多的PI之一。从2005年医院成立临床研究机构以后，临床试验的数量陡增。我们希望通过合理管理临床试验让药物尽快上市，所以在入组时也尽量考虑到每一个研究，严格把握研究的质量控制。这类临床研究对我们患者、药企、医生团队都非常有帮助。特别是我们会开展一些以临床问题为导向的研究者发起研究（IIT），通过临床研究来解决实际临床问题。当然我们的IIT研究也有一些不错的成果，使我们可以在国际舞台上展示，比如壁报和大会报告等。整体来讲，我们中国学者和中国研究正在逐步走向世界。未来，希望我们能够向世界展示更多中国数据，发出我们的中国声音。