编者按：乳腺癌是全球第一大癌种，其中约70%为激素受体阳性（HR+）¹。CDK4/6抑制剂的兴起为该亚型的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，极大延长了HR+乳腺癌患者的生存时间，改善了患者的生活质量，并获得了国内外多部指南推荐。目前国内外已上市的CDK4/6抑制剂主要有瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）和达尔西利（Dalpiciclib），现将此四种CDK4/6抑制剂的疗效与安全性展示如下，以飨读者。

 

 

细胞周期素依赖性激酶（CDKs）家族可以控制细胞分裂的过程，其中CDK4/6可以通过与细胞周期蛋白cyclin D形成复合物，使Rb蛋白磷酸化失活，释放E2F转录因子，从而促进细胞增殖²。HR+乳腺癌的发生发展与cyclin D和CDK4/6的过度表达密切相关，因此CDK4/6抑制剂可通过高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4/6激酶活性，阻断细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药效果³。

 

国内外指南指出，对于绝经前的晚期HR+患者，可以考虑在卵巢功能抑制（OFS）的基础上采取和绝经后患者类似的治疗手段。CDK4/6抑制剂作为HR+患者晚期一线用药，在联合芳香化酶抑制剂(AI)还是联合氟维司群之间何者更优目前尚无定论，但联合内分泌治疗已确证可以取得更好的疗效。目前国内外获批用于治疗HR+乳腺癌的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。

 

瑞波西利的往期研究奠定了其联合内分泌治疗在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线应用的基础^4，5。近期，MONALEESA-7研究进一步证实了瑞波西利联合内分泌治疗对绝经前及围绝经期HR+/HER2-患者一线使用改善患者生存的效果，中位无进展生存期（mPFS）较内分泌治疗获得改善，23.8个月vs 13.0个月（HR 0.55，95%CI 0.44-0.69;P<0.0001）⁶，中位总生存期（mOS）也获得延长，58.7个月vs 48.0个月（HR 0.76;95%CI，0.61-0.96），是绝经前及围绝经期仅有的总生存改善的临床研究结果⁷。在此基础上，邵志敏教授于2022年ESMO ASIA大会口头报告了上述研究的中国桥接试验——CLEE011A2206研究，其中绝经前队列显示，瑞波西利联合AI及OFS较内分泌治疗mPFS为27.6个月vs.14.7个月（HR 0.672，95%CI 0.448-1.009），初步验证了瑞波西利适合我国患者⁸。此外，瑞波西利开启了首个针对伴内脏危象或者疾病进展迅速的绝经前及围绝经期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗的研究RIGHT Choice，该研究显示瑞波西利联合内分泌治疗较化疗改善患者mPFS 24.0个月vs 12.3个月，（HR=0.54；95%CI:0.36-0.79；P=0.007），取得重大突破⁹。

 

哌柏西利一线应用的循证医学证据源自Ⅱ期PALOMA-1研究、Ⅲ期PALOMA-2研究。PALOMA-2研究显示，对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，哌柏西利联合来曲唑较来曲唑单药可改善患者mPFS 24.8个月vs 14.5个月(HR 0.58，95%CI 0.46-0.72;P＜0.001)¹⁰，但22年ASCO公布的90个月随访结果显示其未能改善mOS 53.9个月vs 51.2个月（HR 0.956;95%CI 0.777-1.177;单侧P=0.3378)¹¹。

 

此外，阿贝西利一线探索的Monarch-3研究中期分析尚未观察到显著OS获益，仍需进一步随访予以确证¹²。而达尔西利则基于DAWNA-1研究获批用于HR+/HER2-乳腺癌患者二线治疗¹³，进军一线也需更多探索。

 

由此可见，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中，CDK4/6抑制剂的问世为我国患者带来了更多选择。其中瑞波西利突破性的获得了乳腺癌领域具有显著意义的最长OS，超过5年，并率先在绝经前/围术期以及伴内脏危象患者群中取得进展，将为患者争取更多获益。

 

 

CDK4/6抑制剂之间的不良反应类型有所不同。根据既往Ⅲ期研究数据显示，瑞波西利、哌柏西利与达尔西利的不良反应谱相似，最常见的不良反应为中性粒细胞减少。而阿贝西利则不同，最常见不良反应为腹泻。阿贝西利或瑞波西利都可能出现3～4级的肝转氨酶升高，阿贝西利或达尔西利均会导致10%～20%的患者血清肌酐水平升高，此外阿贝西利会使5%患者出现静脉栓塞。瑞波西利与达尔西利会使7%～10%的患者出现QT间期延长。达尔西利独有的对血糖、血脂的不良影响也需要关注。虽然CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)或肺炎发生率较低，但因其危险性较高，仍需要关注及随访。

 

 

对于常见的CDK4/6抑制剂相关不良反应，临床的应对手段较为成熟。2021年由徐兵河院士主导编纂的《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》对常见不良反应干预手段予以明确指导，为临床安全平稳的使用CDK4/6抑制剂带来了强大助力³。

 

CDK4/6抑制剂使用期间发生不良反应的管理及干预措施³

 

由于CDK4/6抑制剂药物存在上述不良反应的差异，对肝肾功能、心脏功能等带来的影响不同，特殊人群用药应根据药物说明书执行^3，15。

 

基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案的优秀治疗效果和良好的安全性，其已成为国内外指南推荐用于一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准方案。随着越来越多的循证医学证据涌现，以CDK4/6抑制剂为基础的联合治疗模式正逐步向绝经前/围绝经期患者、早期HR+乳腺癌患者、伴高危因素乳腺癌患者扩展，版图日益扩大。然而在临床实践中，面对种类繁多的CDK4/6抑制剂，临床医生更应谨慎以待，遵循好药先用的原则，一线优选能够为患者带来最高生存获益的治疗方案。与此同时，因为不同的CDK4/6抑制剂的副作用不同，适用的特殊人群也有所差别，故而需要注意患者是否存在基础疾病或用药风险，为患者提供最适合的治疗手段。

 

参考文献

 

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2.Daniele S，Gergely R，Nan Zhou，et al.CRL4AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins.Nature.2021;592(7856):789-793.

 

3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J].中华肿瘤杂志，2021，43(4):9.

 

4.Hortobagyi GN，Stemmer SM，Burris HA，et al.Updated results from MONALEESA-2，a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer[published correction appears in Ann Oncol.2019 Nov 1;30(11):1842].Ann Oncol.2018;29(7):1541-1547.

 

5.Hortobagyi GN，Stemmer SM，Burris HA，et al.Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(10):942-950.doi:10.1056/NEJMoa2114663

 

6.Tripathy D，Im SA，Colleoni M，et al.Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2018;19(7):904-915.doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4

 

7.Lu YS，Im SA，Colleoni M，et al.Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre-and Perimenopausal Patients with HR+/HER2-Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7:A Phase III Randomized Clinical Trial.Clin Cancer Res.2022;28(5):851-859.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3032

 

8.Primary results of a China bridging，phase II randomized study of initial endocrine therapy(ET)±ribociclib(RIB)in pre-and postmenopausal Chinese women with HR+/HER2−ABC.2022 ESMO ASIA:21MO

 

9.Lu YS，Mahidin EIBM，et al.Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.Presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium(SABCS).December 6-10，2022.Abstract#GS1-10.

 

10.Finn RS，Martin M，Rugo HS，et al.Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2016;375(20):1925-1936.doi:10.1056/NEJMoa1607303

 

11.Richard SF，Hope SR，Veronique CD，et al.Overall survival(OS)with first-line palbociclib plus letrozole(PAL+LET)versus placebo plus letrozole(PBO+LET)in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer(ER+/HER2−ABC):Analyses from PALOMA-2.2022 ASCO，Abstracts LBA 1003.

 

12.M.P.Goetz，et al.2022 ESMO LBA15-MONARCH 3:Interim overall survival(OS)results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor(NSAI)in patients(pts)with HR+，HER2-advanced breast cancer(ABC).Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089

 

13.Xu B，Zhang Q，Zhang P，et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，phase 3 trial.Nat Med.2021;27(11):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9

 

14.徐兵河.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的进展与未来[J].中华肿瘤杂志，2021，43(4):431-442.

 

15.瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、达尔西利（Dalpiciclib）药品说明书