编者按：2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于当地时间2月16日在美国旧金山拉开帷幕。在肾癌诊断领域，新型分子显像剂89Zr-DFO-girentuximab可准确诊断透明细胞肾癌（ccRCC）；在一线治疗领域，CheckMate 9ER研究报告了延长随访的数据，COSMIC-313研究报告了IMDC亚组患者数据；此外，还有研究探讨了一线免疫治疗达到PR的患者通过局部治疗提高CR率，以及减少免疫治疗数量、限制免疫治疗疗程可获得良好的无治疗生存期；在后线治疗方面，CaboPoint则报道了卡博替尼用于免疫治疗失败患者，显示了积极的抗肿瘤活性。《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院龚侃教授盘点如下。

 

 

目前肾脏占位的传统诊断手段仍存在缺点，如CT、MRI等技术在区分良性或恶性病变上仍有不足，活检不仅具有侵入性而且容易出现漏诊。CAIX是一种由低氧诱导而表达于细胞表面的跨膜蛋白，有高达90%透明细胞肾癌（ccRCC）存在低氧或VHL，呈CAIX表达上调。89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）是一种抗体偶联药物，其中的girentuximab为靶向于CAIX的特异性抗体，89Zr则是具有放射性标记的载荷，二者由DFO偶联而成。3期ZIRCON研究旨在评价这种新型分子显像剂用于诊断ccRCC的效能。

 

 

研究共入组300例患者，平均年龄为62岁±12岁，71%为男性。288例患者留有中心组织病理学的手术标本，其中193例（67%）为ccRCC，179例（62%）为cT1a期。主要分析包括了284例可评估患者，结果显示89Zr-DFO-girentuximab的诊断敏感性为85.5%（95%CI：79.8%~90%），特异性为87%（78.8%~92.3%），达到了预设的显著性界限（敏感性和特异性的95%CI下限分别为＞70%和＞68%）；阳性和阴性预测值分别93%和75%，准确性为86%。研究将cT1a亚组患者作为关键次要终点，显示诊断的敏感性为85.5%（77%~91.2%），特异性为89.5%（78.6%~95.2%），PPV和NPV分别为93.4%和78%，准确性为87%。安全性方面，与89Zr-DFO-girentuximab相关的不良事件非常少见，仅有18例（6%）患者发生≥3级TEAE。

 

 

该研究表明，放射性偶联物89Zr-DFO-girentuximab对ccRCC的诊断准确性可达85%以上，而且对于体积小（cT1a）的这一类传统影像学技术鉴别诊断较难的肿瘤，准确性也可达87%；此外该显像剂的耐受性良好。目前，靶向于PSMA的显像技术已广泛应用于前列腺癌的诊治；89Zr-DFO-girentuximab或将是首个可用于肾癌诊断的分子显像技术，将开启肾癌精准诊治的新时代。

 

 

 

既往报道CheckMate 9ER研究中位随访32.9个月的数据表明，对于晚期肾细胞癌（aRCC）患者，纳武利尤单抗联合卡博替尼（N+C）一线治疗的疗效优于舒尼替尼（S），本次大会报道了该研究中位随访44个月的结果，包括生存率、缓解率和安全性。

 

323例患者接受N+C治疗，328例患者接受S治疗。中位44.0个月，在意向治疗人群中，N+C相较于S，仍然保持PFS和OS获益优势：中位PFS分别为16.6和8.4个月（HR 0.58；95%CI：0.48~0.71，P<0.0001），中位OS为49.5和35.5个月（HR 0.70，95%CI：0.56~0.87，P=0.0014）。IMDC亚组分析中以中-高危患者获益为主，尤其是高危组患者获益更显著（PFS和OS HR分别为0.38和0.46）；低危患者仅有PFS获益趋势（HR 0.75）、OS无获益（HR 1.07）。N+C的ORR更高（56%vs 28%），分别有12%和5%的患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间分别为23.1个月和15.2个月。两组中任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97%和93%（≥3级TRAE，67%和55%）。TRAE导致C停药率为10%，N停药率为10%，N+C停药率为7%，N或C停药率28%，S停药率为11%。此次延长随访的数据表明，N+C的生存获益和缓解获益与上次随访保持一致，结果继续支持N+C作为aRCC患者的一线治疗方案。

 

 

去年ESMO大会报道的COSMIC-313研究表明，一线治疗中使用卡博替尼（C）联合纳武单抗（N）和伊匹木单抗（I）的三联方案，可相较于N+I显著改善IMDC中/高危aRCC患者的PFS。本次ASCO-GU大会进一步报道了不同IMDC亚组患者的数据。

 

在PITT人群中，75%的患者为IMDC中危，25%为IMDC高危。中/高危患者中，N+I+C组和N+I组的基线特征存在显著差异：KPS≥90（67%vs 47%）、既往肾切除术（71%vs 44%）和BIRC≥2个目标/非目标病灶（68%vs 83%）；中危患者两组的基线特征均衡，但高危患者两组组存在差异（例如KPS≥90：42%vs 52%；既往肾切除：37%vs 50%）。

 

在中危患者中，C+N+I改善了PFS（HR 0.63，95%CI 0.47~0.85），ORR和DCR数值更高。对于高危患者，PFS和ORR没有明显差异，但C+N+I的DCR数值更高。在两个风险组中，C+N+I与P+N+I相比，最佳缓解的PD比例较低。每个治疗组均未达到持续缓解时间。在C+N+I组和P+N+I组，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）在中危人群的发生率分别为74%和42%，高危人群分别为67%和38%。在中危人群中，两组TRAEs导致的停药率分别为14%和5%；在高危人群中则分别为5%和4%。COSMIC-313研究结果表明，与N+I相比，C+N+I用于IMDC中/高危aRCC的一线治疗可改善患者PFS，亚组分析表明获益主要为中危患者。

 

 

免疫治疗已经成为晚期RCC一线治疗的标准，而且除了像CheckMate 9ER、COSMIC-313等研究探讨了两药或三药的免疫靶向联合治疗以外，今年ASCO-GU还报道其他新的治疗模式，包括在一线治疗后对有残留病灶的患者进行局部治疗，以及限制免疫治疗药物数量和疗程的治疗模式。

 

Moinard-Butot报道的一项回顾性研究，纳入了80例mRCC患者，中位年龄为68（41~89）岁，75%为男性，36例（45%）患者既往接受过肾切除术；IMDC风险分层：低危12例（15%）、中危50例（63%）、高危18例（22%）。一线治疗方案：47例（59%）患者接受了IO+IO治疗，24例（30%）患者接受了IO+TKI治疗，9例（11%）患者接受了另一种基于IO的治疗。

 

在单独分析全身治疗的疗效时，这80例患者中：有9例（11%）患者达到CR，35例（44%）达到PR，23例（29%）SD，13例（16%）SD。在35例达到PR的患者中：有10例患者通过消融或手术切除残留病灶而达到了CR，总体人群的CR率提高至24%（19/80）。在19例CR患者中：5例患者留有肉瘤样组织成分；中位年龄为60岁。局部治疗前IO暴露的中位持续时间为13个月。残留病灶切除部位包括肾脏（N=6）、淋巴结（N=4）、肺转移（N=2）和肝转移（N=1）。局部治疗为9例手术和1例肝脏热消融。这项研究表明，mRCC一线IO治疗后，切除残留病灶可提高CR率（从11%提高到24%），这种治疗方案可作为特定人群的一种选择。

 

 

目前对免疫治疗的疗程仍有争议。从COSMIC-313研究可见，双免治疗仍有较高的毒副作用；既往的CheckMate 067、214研究也因毒性被迫终止。免疫治疗通常具有较长的疾病控制时间，停药后仍可保持较长的无治疗生存期（TFS）。为了进一步降低免疫治疗的毒副作用，HCRN GU16 260队列A探索了一种新的治疗模式：先给予NIVO单免治疗，达到PR/CR的患者继续NIVO治疗；而PD/SD患者则改为4个疗程的NIVO+IPI双免治疗序贯NIVO维持治疗。这两种方案的疗程大约为96周，停药后患者处于TFS，待疾病进展后再转入二线治疗。

 

 

研究结果显示：总体人群、低危、中/高危患者的3年OS率为分别为68.3%、96.8%、56.6%；中位OS分别为29.9个月、35.7个月和27.4个月。值得注意的是，总体人群、低危、中/高危患者的中位TFS（3年TFS率）分别为9.4个月（26%）、12.9个月（36%）和8.0个月（22%），这意味着患者可以有将近1年的时间不接受治疗而继续存活。治疗的减少可降低毒副作用，总体人群、低危、中/高危患者的≥3级TRAE仅为3%、3%和4%。

 

 

基于免疫检查点抑制剂（CPI）的一线治疗是晚期RCC的标准治疗，但目前缺乏卡博替尼在一线CPI治疗进展后的前瞻性研究。CaboPoint是一项正在进行的Ⅱ期、多中心、开放标签研究，分析了一线治疗进展后，不可切除、局部晚期或转移性透明细胞RCC患者的后线治疗。

 

中期分析时，有88例患者已完成3个月随访，其中队列A有60例，队列B有28例（队列A[纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后进展]，队列B[CPI+血管内皮生长因子靶向治疗后进展]）。两组队列的基线特征相似。患者的ECOG PS为0（55.0%/60.7%），IMDC为中危（46.3%和13.0%）或高危（40.7%和11.1%）。队列B中最常见的既往治疗方案为帕博利珠单抗联合阿昔替尼（71.4%），其次为阿维鲁单抗联合阿昔替尼（28.6%）。研究结果显示：总体人群、队列A、队列B的ORR分别为29.5%、31.7%和25.0%。

 

 

这次中期分析表明，晚期RCC患者在基于CPI的联合治疗进展后，卡博替尼治疗显示出初步疗效，并且疗效与一线方案无关。CaboPoint试验正在进行中，最终分析将于今年9月公布。

 

参考文献：

 

1.Results from phase 3 study of 89Zr-DFO-girentuximab for PET/CT imaging of clear cell renal cell carcinoma(ZIRCON).（摘要号：LBA602）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216521

 

2.Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma(aRCC):3-year follow-up from the phase 3 CheckMate 9ER trial.（摘要号：603）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216519

 

3.Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib(C)plus nivolumab(N)and ipilimumab(I)in first-line advanced RCC(aRCC)of IMDC intermediate or poor risk.（摘要号：605）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216532

 

4.Effect of treatment of residual disease after immunotherapy-based combinations on complete response rate in metastatic renal cell carcinoma（摘要号：601）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217346

 

5.Treatment-free survival(TFS)outcomes from the phase II study of nivolumab and salvage nivolumab+ipilimumab in advanced clear cell renal cell carcinoma(aRCC)(HCRN GU16-260-Cohort A).（摘要号：604）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216520

 

6.CaboPoint:Interim results from a phase 2 study of cabozantinib after checkpoint inhibitor(CPI)therapy in patients with advanced renal cell carcinoma(RCC).（摘要号：606）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216534