2023年美国临床肿瘤学会－泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于2月16-18日在旧金山举行。本次会议上公布了多项泌尿肿瘤领域的重磅研究结果。在尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）领域，作为全球首个靶向Trop-2的抗体偶连药物（antibody-drug conjugate，ADC）戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG），在本次大会上也更新了关键性研究TROPHY-U-01多个队列的数据——队列2强势入围口头报告（摘要#520），队列1和队列3也以海报（摘要#526，#518）形式进行了展示。

 

UC是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，易转移、易复发，晚期UC患者的预后较差，我国每年因UC死亡病例数位居世界第一[1]。UC的系统治疗包括化疗、免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor，CPI）治疗及以ADC为代表的精准靶向治疗。当前三种治疗手段并存，以铂类为基础的化疗仍是其标准一线治疗方案，但半数以上患者因肾功能不全、恶病质等原因无法耐受[2]。一线含铂化疗进展后或不适用于含铂化疗的患者可以考虑使用CPI，但CPI治疗客观缓解率仅20%左右，临床获益人群仍然有限[3]。近年来，ADC在UC的后线治疗中取得了诸多重要进展。SG是一款同类首创的ADC，靶点为Trop-2受体，这是一种在许多类型肿瘤（包括超过90%的膀胱癌和乳腺癌）中均过度表达的细胞表面抗原。SG通过可水解的连接子将靶向Trop-2的单克隆抗体与有效载荷拓扑异构酶I抑制剂SN-38相连。这种独特的设计保证了在Trop-2表达细胞和邻近微环境中的有效活性。

 

TROPHY-U-01研究包含6个队列，其中队列1-3主要针对mUC后线治疗。试验设计如图所示。（图1）

 

图1:TROPHY-U-01队列1-3试验设计

 

 

本次ASCO-GU会议更新了TROPHY-U-01队列1随访至2022年7月26日的研究数据。接受治疗的患者（n=113）中位随访时间为10.5个月（范围：0.3~40.9）。患者（78%为男性；中位年龄66岁；66%有内脏转移，34%为肝转移）既往接受过多线治疗，中位既往治疗线数为3（范围：1~8）。距前序末次治疗时间为1.5个月（范围：0~60.0）。

 

至数据截止时，中心审查的客观缓解率（ORR）为28%（95%CI：20.2~37.6）；CBR为38%（95%CI：29.1~47.7）（图2），与此前报道的数据基本一致。

 

图2：TROPHY-U-01队列1更新最佳ORR

 

本次会议也更新了ORR在多个关键亚组的数据（图3）。

 

图3：TROPHY-U-01队列1更新关键亚组ORR

 

中位持续时间（DOR）为6.1个月（95%CI：4.7~9.7，n=32）（图4），中位至缓解时间为1.6个月（范围：1.2~5.6）。

 

图4：TROPHY-U-01队列1抗肿瘤治疗持续应答

 

中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI：3.5~6.9），中位总生存期（OS）为10.9个月（95%CI：8.9~13.8）（图5）。12个月DOR、PFS和OS率（95%CI）分别为30%（13.6~48.8）14%（7.2~23.3）和45%（35.4~53.8），其中7例（6%）患者12个月时仍在接受SG治疗。在既往接受过Enfortumab Vedotin（EV）（n=10）治疗和接受过铂类（新）辅助治疗（n=39）的患者中，结果与总体人群一致。

 

图5：TROPHY-U-01队列1 PFS和OS

 

65%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），与既往报告相似；最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少症（35%）、白细胞减少症（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。一例治疗相关死亡是由于发热性中性粒细胞减少症相关脓毒症所致。

 

以上更新结果提示：

 

中位随访10.5个月，对于经过多线治疗的mUC患者，包括内脏转移、既往EV治疗和既往铂类（新）辅助治疗的患者，SG治疗仍然有较高的缓解率且未观察到新的安全信号。这些数据支持在接受过铂类和CPI治疗的mUC患者中使用SG，并支持进一步评估在前线治疗中使用SG。

 

 

在2期TROPHY-U-01研究队列2的初步结果中，SG在不适用含铂化疗且既往接受过CPI治疗后进展的mUC患者中的ORR为28%[7]。现报告TROPHY-U-01队列2的主要分析结果。截至2022年7月26日，在接受治疗的患者（n=38）中，中位随访时间为9.3个月（范围：0.5~30.6），中位年龄72.5岁（范围：41~87），61%为男性，50%为ECOG PS 1，66%存在内脏转移（29%为肝脏转移）。中位既往治疗线数为2（范围1~5）；50%既往接受过铂类（新）辅助治疗，18%接受过EV治疗，3%接受过厄达替尼治疗。至前序末次抗癌治疗的中位时间为1.6个月（范围：1~8），前序末次抗癌治疗的中位持续时间为4.2个月（范围：1~12）。SG治疗后12例患者部分缓解，总人群ORR为32%（95%CI：17.5-48.7）中位DOR为5.6个月(95%CI：2.8-13.3)。中位随访9.3个月（0.5-30.6）后，中位PFS为5.6个月(95%CI：4.1-8.3)，中位OS为13.5个月(95%CI：7.6-15.6)。其中，不适用含铂化疗且既往仅接受过CPI治疗的mUC患者ORR为53.8%。该结果与EV-201研究[8]报道的数据相似。EV-201队列2入组了相似的人群，EV疗效数据为ORR 52%（95%CI：41-62），PFS 5.8个月(（95%CI 5.03-8.28），OS 14.7个月（95%CI 10.51-18.20）。安全性方面，约2/3的患者（68%）发生了3级或以上治疗TRAEs；未发生治疗相关的死亡事件。

 

图6：TROPHY-U-01队列2更新最佳ORR

 

以上更新结果提示：

 

在不适用含铂化疗且既往接受过CPI治疗发生进展的患者中，SG单药治疗具有较高的缓解率，且总体安全可控。这些数据支持进一步评估SG用于既往接受过CPI治疗发生进展的mUC患者。

 

 

截至2022年7月26日，在接受治疗的患者（n=41）中，中位随访时间为12.5个月（范围：0.9~24.6）；SG联合帕博利珠单抗中心评估的ORR为41%（95%CI：26.3~57.9；20%为CR）；CBR为46%（95%CI：30.7~62.6）；中位DOR为11.1个月（95%CI：4.8~NE；n=17）；中位PFS为5.3个月（95%CI：3.4~10.2）。中位至缓解时间为1.4个月（95%CI：1.3~2.7），中位OS为12.8个月（95%CI：10.7~NE）（图7）。

 

图7：TROPHY-U-01队列3生存获益

 

以上更新结果提示：

 

既往接受过铂类治疗发生进展且未接受过CPI治疗的mUC患者中，SG联合帕博利珠单抗的二线治疗方案具有较高的ORR和CBR，并且安全性可控。该方案没有观察到新的安全信号。这些数据支持进一步评估SG联合CPI治疗mUC。

 

 

TROPHY-U-01研究以多队列的形式不断探索SG在mUC患者不同治疗背景下的疗效。TROPHY-U-01队列1、2和3聚焦mUC后线治疗场景，本次报道的长期随访数据显示，SG在不适用含铂化疗及既往接受过含铂化疗后疾病快速进展的mUC患者中均展示出积极疗效，且展示出持续获益。值得一提的是，基于在队列1的积极结果，确证性的3期研究TROPiCS-04[10]正在进行中。这项研究有望将SG在美国的加速审批转为完全获批，用于治疗既往接受过含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或mUC患者。

 

SG在mUC后线的种种突破使临床对其进入前线治疗充满期待。TROPHY-U-01队列4、5和6均针对不可切除的局部晚期UC或mUC患者展开一线治疗探索，包含了以SG为基础的一线联合治疗和一线维持治疗场景。着眼现在，SG已然全线布局UC诊疗；放眼未来，SG的临床研究数据也将陆续披露。一场引领UC治疗格局改变的趋势在逐渐成形，期待以SG为基础的治疗方案可以带来更多振奋人心的数据。

 

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。

 

*本文中涉及到部分尚未在中国获批的研究数据，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。

 

参考文献

 

1.贺宇彤等.2014年中国膀胱癌发病和死亡分析[J].中华肿瘤杂志，2018，7(4):6.

 

2.Tabayoyong W，Gao J.The emerging role of immunotherapy in advanced urothelial cancers.Curr Opin Oncol.2018;30(3):172-180.

 

3.Powles T，et al.Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma(KEYNOTE-361):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(7):931-945.

 

4.Tagawa ST，et al.TROPHY-U-01:A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors.J Clin Oncol.2021;39(22):2474-2485.

 

5.Tagawa ST，et al.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 526)

 

6.Petrylak DP，et al.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 520)

 

7.Petrylak DP，et al.J Clin Oncol 38，2020(suppl 15;abstr 5027)

 

8.Yu EY，et al.Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma(EV201):a multicentre，single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.2021 Jun;22(6):872-882.

 

9.Grivas P，et al.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 518)

 

10.Vulsteke C，et al.J Clin Oncol 40，2022(suppl 6;abstr TPS582)