编者按：早期三阴性乳腺癌（TNBC）的围术期治疗往往以化疗为主，疗效与安全性不够理想。KEYNOTE-522研究打破沉寂，在免疫治疗领域取得突破，为患者新辅助治疗、辅助治疗带来更好的预后。2023 St.Gallen国际乳腺癌大会（SGBCC）的投票环节，与会专家围绕KEYNOTE-522研究中帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉以及蒽环新辅助治疗和帕博利珠单抗辅助治疗方案，从该方案的治疗地位、化疗药物搭配、升降阶梯等方面展开深入讨论，为更规范、精准的应用KEYNOTE-522方案指明了方向。“肿瘤瞭望”特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对早期TNBC免疫治疗深入解读，以飨读者。

 

胡夕春教授：既往TNBC仅有化疗一途，KEYNOTE-522研究在蒽环、紫杉、卡铂的基础上加用帕博利珠单抗（K药），为免疫治疗带来了里程碑式的突破，显著的改善了患者的无事件生存率（EFS）、提高了病理完全缓解率（pCR），pCR率的增高又进一步可以转化成生存优势。因此，国内外指南一致认为该研究是TNBC（新）辅助治疗的革命性进展，并将该方案作为TNBC新的标准治疗方案。

 

SGBCC会议重点关注了早期TNBC领域KEYNOTE-522的研究结果，并对该研究方案下患者pCR与否、BRCA1/2突变与否的后续治疗策略予以深入探讨，以期在临床实践中有效利用循证医学证据，为患者制定个体化（新）辅助治疗方案，让我们收获满满。

 

胡夕春教授：今年SGBCC关于化疗方面讨论的最主要的两个方面，即卡铂的应用地位和蒽环类是否可以豁免。

 

关于铂类的应用讨论主要是关于早期TNBC应用地位不明确的问题。德国GeparSixto研究显示含铂方案可以提高pCR，并能转化成生存获益；但美国的CALGB 40603研究虽同样取得了pCR的提高，却无生存优势，于是为铂类的应用带来了很大的矛盾，致使过去含铂方案一直未能纳入指南。今年含铂方案获得大多数专家认可，并写入了指南规范。其原因有二：第一，针对乳腺癌新辅助治疗的BrighTNess研究在紫杉的基础上联合卡铂和PARP抑制剂维拉帕利，发现紫杉联合卡铂可以有效提高患者的pCR，而进一步联合PARP抑制剂对疗效的提升则并不明显。第二，一项将上述新辅助治疗的临床研究汇总的Meta分析也显示了在常规治疗的基础上联合卡铂可以取得总体生存（OS）获益。因此，在今年SGBCC会议投票的时候，多数与会专家都同意无论患者是否使用K药，加用卡铂都是有好处的，数年来对于铂类的争议并就此形成共识。借用大会主持总结的一句话，“我们现在处于铂类药物的黄金时代，也是治疗TNBC的黄金时代。”

 

 

第二个重点讨论的是蒽环类药物。因为紫杉联合铂类已取得很好效果，那么具有心脏毒性的蒽环类药物是否可以豁免再次成为热点。虽然目前已有一些临床研究提示了豁免蒽环的可能性，但作为一个肿瘤科的医生，我认为对于HER2阳性乳腺癌豁免蒽环可能更为合适，而对于TNBC则为时尚早。主要原因是抗HER2靶向治疗药物有很多选择，而TNBC相对来说还是药物较少。我们期待有联合蒽环及豁免蒽环的临床试验来进一步证实蒽环类药物对于TNBC（新）辅助治疗的价值。

 

 

胡夕春教授：KEYNOTE-522研究已经确立新的标准治疗方案，在此基础上需要考虑的后续“升阶梯”和“降阶梯”的状况。

 

在KEYNOTE-522方案方面，若是淋巴结阳性的患者，使用蒽环、紫杉、铂类联合K药的方案是没有问题的。若是淋巴结阴性患者，那么临床中加用K药的标准是肿瘤直径大于2cm还是3cm引起了激烈的讨论。德国的Nardia Harbeck教授指出临床中往往存在诊断为淋巴结阴性，但在实施手术的时候却发现已经出现淋巴结转移的患者，这样患者就失去了免疫治疗的机会。因此，她强调我们应严格依据KEYNOTE-522研究的入排标准执行，即对于肿块大于2cm的或腋窝淋巴结阳性的患者都可将KEYNOTE-522方案作为标准治疗方案。

 

对于使用KEYNOTE-522方案达到pCR的患者在辅助治疗阶段是否需要去掉K药，与会专家的讨论也比较激烈。其中最主要的原因是暂时无法明确在新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段都加用K药的患者的获益来自于哪里，无法区分是因为新辅助治疗获益还是因为辅助治疗获益。所以绝大多数的专家都期待在新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段都有进一步的临床研究进行比较，尤其是在新辅助治疗阶段使用K药达到了pCR后，再于辅助治疗阶段比较联合K药与否的生存差异。但是在K药已经获批的情况下，这样的临床试验是很难实施的。在目前的循证医学证据背景下，考虑到TNBC是侵袭性、恶性程度较高的乳腺癌亚型，所以建议辅助治疗阶段继续使用K药。

 

对于未经过新辅助治疗直接手术的患者，若术中发现淋巴结阳性、或淋巴结阴性但肿块较大，辅助治疗阶段是否需用K药？与会专家认为，在术前，患者的原发肿瘤是存在的、淋巴系统是完整的，在肿瘤抗原的刺激下，淋巴系统是与肿瘤作战的最前线，此时免疫检查点抑制剂的应用将促进T细胞的扩增和增殖来杀灭肿瘤。如果是未经新辅助治疗、且经过淋巴结清扫的患者，在目前没有循证医学证据的情况下，暂时不常规推荐K药。

 

 

对于使用KEYNOTE-522方案未达到pCR的患者，临床处理分为两种情况：若患者存在BRCA1/2突变，则建议使用奥拉帕利联合K药；若患者不存在BRCA1/2突变，则可考虑卡培他滨联合K药。当然也需充分考虑患者的复发风险，在未达到pCR时，把所有可能的药物都加上去，甚至采取先使用奥拉帕利联合K药，再行卡培他滨辅助治疗的方式。此外，肿瘤负荷也是需要充分考虑的因素，对于肿瘤残余负荷（RCB）-1的患者，K药单药可能就能满足需求；而对于RCB-2、3的患者，由于早期乳腺癌的目标是治愈，所以我们应该竭尽所能用上所有的手段，为此类患者争取治愈，不再复发的机会。

 

 

胡夕春教授：今年SGBCC在TNBC分子检测方面讨论比较多的就是肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）。TILs的故事就像前几年的Ki67一样——尚未标准化，且TILs要较Ki67更为复杂。TILs包括T细胞、B细胞等多种细胞，目前发现B细胞与肿瘤免疫存在一定关联；T细胞中则有CD3、CD4、CD8阳性等不同免疫表现；宋尔卫院士还指出在肿瘤微环境中，巨噬细胞可能对免疫存在抑制作用，因此单纯用一个TILs指标去全面概括还是存在困难的。总体而言，TILs较高的患者，对化疗的敏感性较强，预后也较好，总体上是具有预测价值的；但是具体到患者个体则仍有一定困难，所以现阶段很多专家仍是持有不同意见。我们迫切希望在分子检测领域TILs的检测能够更标准化、规范化，只有在检测的规范化才能带来更规范化的解读，才能规范地指导临床策略。与之相反，对于BRCA1/2的检测大家则没有争议，因为涉及到后续用药策略的问题，所以肯定是要检测的。