我国黑色素瘤发病率（0.9/10万）与西方国家比较（22/10万）相对较低，但死亡率较高，危害性大，部分地区对黑色素瘤的认识不足。近年来，黑色素瘤领域发展迅速，新的治疗手段层出不穷（如分子靶向治疗和免疫治疗），为了提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，我国已经制定了黑色素瘤诊治指南，并于每年更新。在2023年CSCO指南会中，北京大学肿瘤医院斯璐教授对黑色素瘤诊疗指南晚期治疗进行了解读，《肿瘤瞭望》整理如下。
编者按：我国黑色素瘤发病率（0.9/10万）与西方国家比较（22/10万）相对较低，但死亡率较高，危害性大，部分地区对黑色素瘤的认识不足。近年来，黑色素瘤领域发展迅速，新的治疗手段层出不穷（如分子靶向治疗和免疫治疗），为了提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，我国已经制定了黑色素瘤诊治指南，并于每年更新。在2023年CSCO指南会中，北京大学肿瘤医院斯璐教授对黑色素瘤诊疗指南晚期治疗进行了解读，《肿瘤瞭望》整理如下。
△斯璐教授
Part.1
2023版CSCO黑色素瘤诊疗指南晚期治疗更新要点
在本次更新中，眼部黑色素瘤晚期治疗未更新，皮肤/肢端/粘膜治疗有部分更新
- 增加新证据：普特利单抗（二线，皮肤/肢端Ⅱ级，粘膜Ⅲ级）
- 证据等级前移：MEK抑制剂妥拉美替尼胶囊（HL-085）（二线，Ⅰ级）
- 证据等级前移：替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1单抗（肢端，一线，Ⅱ级）
-
Part.2
晚期皮肤黑色素瘤
对于无脑转移的患者，“如携带NRAS突变，建议采用妥拉美替尼胶囊（HL-085）治疗”由原来的二线Ⅲ级推荐前移至Ⅰ级推荐，Ⅱ级推荐新增“普特利单抗”；相同的更新也见于存在脑转移且PS评分0～2的患者。
△皮肤黑色素瘤晚期治疗原则更新（引自讲者幻灯）
Part.3
晚期肢端黑色素瘤
对于无脑转移的患者，“替莫唑胺+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗”由原来的一线Ⅲ级推荐前移至Ⅱ级推荐，“如携带NRAS突变，建议采用妥拉美替尼胶囊（HL-085）治疗”由原来的二线Ⅲ级推荐前移至Ⅰ级推荐，Ⅱ级推荐新增“普特利单抗”；相同的更新也见于存在脑转移且PS评分0～2的患者。
△肢端黑色素瘤晚期治疗原则更新（引自讲者幻灯）
Part.4
晚期粘膜黑色素瘤
对于粘膜黑色素瘤不可切除或者Ⅳ期的患者，“如携带NRAS突变，建议采用妥拉美替尼胶囊（HL-085）治疗”由原来的Ⅲ级推荐前移至Ⅰ级推荐，Ⅲ级推荐新增“普特利单抗”。
△粘膜黑色素瘤晚期治疗原则更新（引自讲者幻灯）
Part.5
晚期眼部黑色素瘤
本次指南未更新，但新的探索一直在进行。
双特异性蛋白tebentafusp有望成为转移性葡萄膜黑色素瘤新的治疗推荐。
Part.6
指南更新的循证医学证据
证据一：普特利单抗治疗晚期黑色素瘤Ⅱ期临床研究[1]
HX008-II-MM-01研究是一项在既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究。患者接受普特利单抗静注治疗，每三周（21天）给药一次（q3w）。主要研究终点为RECIST1.1标准IRC评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括RECIST1.1和iRECIST确定的无进展生存期（PFS）和持续缓解时间（DOR），iRECIST确定的ORR和总生存期（OS），药代动力学（PK）特征和免疫原性以及安全性。
截至2021年7月30日，共计119例受试者，中位随访时间为19.32个月，ORR为20.2%（95%CI：13.4～28.5），中位PFS为2.89个月（95%CI：2.0～4.1），中位OS为16.6个月（95%CI：14.0～27.0），DOR未达到。
截至2022年10月24日，研究入组119例患者，已知8例失访，剩余101例患者中，仍有41例存活，2年生存率高达39%；约25%的患者治疗持续时间（DOT）超过12个月；目前仍有9例患者接受普特利单抗治疗，临床持续获益；在组患者中有8例患者持续用药超过24个月。
△HX008-II-MM-01研究数据（引自讲者幻灯）
证据二：MEK抑制剂妥拉美替尼胶囊（HL-085）治疗NRAS突变的进展期黑色素瘤Ⅰ期临床研究[2-5]
该研究为一项单臂、多中心Ⅰ期临床研究，纳入NRAS突变的晚期黑色素瘤患者，主要终点为最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D），次要终点为PK特征和疗效。共42例受试者参与研究（肢端型54.8%，粘膜型31%；Ⅲ期11.9%，Ⅳ期88.1%；Q61突变76.2%，其他23.8%），爬坡阶段30例，分为10个剂量组（0.5～18mg，bid），每组3例；剂量爬坡阶段未发生剂量限制性毒性（DLT）事件，未观察到MTD。
单次给药后，妥拉美替尼在体内快速吸收达峰，Tmax约为0.50～1h，t1/2约为21.84～34.1h；爬坡剂量范围内（0.5～18mg，bid），血药暴露（Cmax和AUC）与剂量呈近似线性关系。多次给药与单次给药的PK特征相似，中位Tmax约为0.50～1h；平均蓄积比（D28/D1）为1.83～2.73，表明妥拉美替尼在体内的蓄积小，进一步证实了bid给药的合理性；PK研究数据为RP2D（12mg，bid）的选择提供了合理的依据。
妥拉美替尼AE谱整体与同类MEK抑制剂类似，未发生与研究药物相关导致死亡的AE。RP2D剂量下（15例），妥拉美替尼经确认的ORR为26.7%，中位PFS为3.6个月，明显优于同类MEK抑制剂比美替尼的历史数据。妥拉美替尼在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中耐受性良好，副反应可控，具有良好的抗肿瘤活性。
△MEK抑制剂治疗NRAS突变的进展期黑色素瘤研究数据
证据三：肢端黑色素瘤免疫治疗疗效[6，7]
该研究为一项单中心、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺联合一线治疗晚期肢端黑色素瘤的疗效和安全性。入组患者接受瑞利珠单抗（200mg，q2w，静注）+阿帕替尼（250mg，qd，口服）+替莫唑胺（200mg/m2，第1-5天静注）联合治疗。主要终点为ORR，次要终点为PFS、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。
结果显示患者ORR为66.7%（95%CI：51.6～79.6），中位PFS为18.4个月（95%CI：10.6～未达到），DCR为91.7%（95%CI：80.0～97.7），中位OS未达到。治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为96%（48/50），没有发生与治疗相关的死亡，治疗安全性可控。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺联合一线治疗晚期肢端黑色素瘤的疗效良好，且患者有较好的耐受性。
△肢端黑色素瘤免疫治疗研究数据（引自讲者幻灯）
参考文献
[1]Lian B，Chen Y，Wu D，et al.Safety and efficacy of HX008:A humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma—A single-arm，multicenter，phase II study.Journal of Clinical Oncology 2021 39:15 suppl，9554-9554.
[2]Wang X，Luo Z，Chen J，et al.First-in-human phase I dose-escalation and dose-expansion trial of the selective MEK inhibitor HL-085 in patients with advanced melanoma harboring NRAS mutations.BMC Med.2023 Jan 4;21(1):2.
[3]Zhao Q，Wang T，Wang H，et al.Phase I pharmacokinetic study of an oral，small-molecule MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS mutant melanoma.Front Pharmacol.2022 Nov 1;13:1039416.
[4]Dummer R，Schadendorf D，Ascierto PA，et al.Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma(NEMO):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol.2017 Apr;18(4):435-445.
[5]Mao L，Guo J，Zhu L，et al.A first-in-human，phase 1a dose-escalation study of the selective MEK1/2 inhibitor FCN-159 in patients with advanced NRAS-mutant melanoma.Eur J Cancer.2022 Nov;175:125-135.
[6]Mao L，Qi Z，Zhang L，et al.Immunotherapy in Acral and Mucosal Melanoma:Current Status and Future Directions.Front Immunol.2021 Jun 4;12:680407.
[7]Si L，Li C，Bai X，et al.A phase II clinical trial of camrelizumab(CAM，an IgG4 antibody against PD-1)combined with apatinib(APA，a VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor)and temozolomide(TMZ)as the first-line treatment for patients(pts)with advanced acral melanoma(AM).Journal of Clinical Oncology 2022 40:16 suppl，9508-9508.
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
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