编者按：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型。近年来，随着CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式有了根本性的改变。然而，CDK4/6抑制剂不仅仅用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中，其研究应用也扩展到了HR+/HER2-乳腺癌早期治疗中。第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于2023年5月12日～14日在浙江杭州举办。在本次大会上，《肿瘤瞭望》就CDK4/6抑制剂在不同乳腺癌患者中的应用问题，请教了四川大学华西医院罗婷教授和南昌市人民医院陈文艳教授。

 

罗婷教授：如今，HR+/HER2-晚期乳腺癌已经全面进入CDK4/6抑制剂治疗的时代。我们可以通过一系列大型RCT（随机对照试验）研究看到非常亮眼的数据，因此各大乳腺癌诊疗指南都对CDK4/6抑制剂进行了推荐。后续进行的真实世界研究纳入了更多研究人群（如老年患者、脑转移患者、生活质量评分偏低的患者），我们可以从这些研究中看到CDK4/6抑制剂为各类患者带来了OS（总生存）获益，这既是对以往RCT研究的补充，也为临床实践积累了更多经验。当然，除了临床疗效，我们现在也越来越关注PRO（患者报告结局），因为PRO是直接来自患者的信息，它能直观反映患者的自身健康状况、功能状态以及治疗感受等，我们可以通过PRO更好地评估晚期乳腺癌患者的疗效及生活质量。

 

目前，国内批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利，其中3种已纳入国家医保药品目录。面对多样的治疗选择，我们在临床实践中该怎样为不同患者选择更为适合的治疗药物呢？我认为我们要从两方面去考虑，一方面是疗效，另一方面是药物的安全性。疗效方面，从既往的研究数据中我们可以看到不同药物的优势获益人群有所不同，比如在骨转移患者中，哌柏西利获得了较好的疗效数据；在绝经前患者中，瑞波西利可以显著延长患者的PFS（无进展生存）和OS；在肝功能不全的患者中，达尔西利具有结构优势，可避免潜在的肝脏毒性；在原发性耐药患者中，含阿贝西利的方案疗效更优；这些疗效结果都可以为我们提供一些参考。安全性方面，不同药物的不良反应不同，CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。我们在临床实践中需结合患者自身健康状况来选择最佳治疗方案，比如对于胃肠功能欠佳的患者，我们要尽量避免使用易引起胃肠道不良反应的药物；对于肝功能不全的患者，建议选择肝脏不良反应相对较轻的药物；对于有心脏基础疾病的患者，建议定期监测心电图和血清电解质，并注意避免与已知可延长QT间期的药物联用，以尽量减少心律失常的风险。

 

总之，我们在临床实践中要在保证用药安全的同时，兼顾疗效和患者的生活质量，尽可能将治疗带来的风险降至最低，使患者获益最大化。

陈文艳教授：正如罗婷教授刚刚谈到的，由于真实世界情况复杂，很多RCT研究并不能涵盖真实世界中的一些具体问题。我曾在临床诊治过一位89岁的患者，该患者初诊时期接受了CDK4/6抑制剂（原剂量）作为一线治疗，患者的疗效和耐受性良好。我认为在这个HR+/HER2-晚期乳腺癌已经全面进入CDK4/6抑制剂治疗的时代里，我们确实应该把目光前移，聚焦于早期乳腺癌患者。

 

HR+/HER2-早期乳腺癌患者是一个非常庞大的群体，这些患者的疗效非常好，生存期也很长，但是我们发现生存期长并不意味着彻底治愈。很多患者在治疗后的5年、10年，甚至20年都没有出现复发，理论上来说这部分患者可以算作临床治愈，但我在临床曾遇到过这样的病例，患者在术后24年出现了全身骨转移，病理结果显示其来源仍为乳腺。也就是说虽然早期乳腺癌患者的生存期越来越长，但潜伏在这些患者体内的处于“休眠状态”的癌细胞，最后还是会因为某些因素而卷土重来，使EBC（早期乳腺癌）发展为MBC（转移性乳腺癌）。

 

从AI（芳香化酶抑制剂）到OFS（卵巢功能抑制），再到CDK4/6抑制剂能否前移，辅助内分泌治疗的确做了非常多的探索。最初，在哌柏西利的PALLAS研究和阿贝西利的monarchE研究公布后，学术界出现了广泛的争论，大家争论的焦点在于同样是CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗，为什么一个得到了阴性结果，而另一个得到了阳性结果。

 

随着时间的推移，monarchE研究陆续报道了后期的随访结果，最近一次结果是在去年底公布的，数据显示IDFS（无浸润性疾病生存）事件风险下降了33.6%，DRFS（无远处复发生存）事件风险下降了34.1%。那么，是否所有CDK4/6抑制剂作为强化辅助治疗，均可降低患者的复发风险？罗婷教授刚刚介绍了晚期CDK4/6抑制剂的疗效，总体上4种CDK4/6抑制剂的3期临床试验均有PFS获益而取得阳性结果。然而，目前哌柏西利和阿贝西利早期治疗的研究结果有所差异，除了有研究设计的差异以外，我们还无法给出特别明确的解释。

 

好在我们又迎来了NATALEE研究，该研究再次证明了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是可以为早期乳腺癌患者带来生存获益的。首先，与monarchE研究相比，NATALEE研究纳入了更多Ⅱ期的相对中低危患者（包括N0患者）；其次，该研究吸取了既往研究的经验教训，下调了药物剂量（晚期为600 mg，早期下调至400 mg），随着剂量的下调，患者出现的不良反应降低，耐受性得到了提高，这也有可能使我们重新审视CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的应用，相信这将在未来成为一个非常重要的标准治疗。

罗婷教授：刚刚我们提到CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌的治疗中已得到全面应用，在早期乳腺癌的辅助治疗中也将迎来更多的应用选择。这也意味着经CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的患者会逐渐增多，那么出现这种情况后我们该如何为患者选择后线治疗方案呢？我认为后线的治疗策略我们应该从以下三个方面去考量。

 

第一，考虑CDK4/6抑制剂的跨线应用，比如去年在ASCO大会上公布的MAINTAIN研究就为我们提供了阳性的研究结果，我们可以看到既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者再次使用CKD4/6抑制剂确有获益；当然，我们也会思考一项临床试验究竟能说明多少问题，很多药物在国外上市的时间更早，使用人群也会比国内更多，在关于哌柏西利在真实世界的研究中，我们也可以看到一些跨线治疗的研究数据，只是在众多CDK4/6抑制剂中，究竟哪一种更适合用于跨线治疗，或者哪些优势人群更适合接受跨线治疗，这是我们仍然较为困惑的问题；对此，我认为对于前线CDK4/6抑制剂应用获益时间较短的这类患者，在决定后线是否仍继续使用CDK4/6抑制剂时，我们要谨慎考量，而对于前线长时间获益的患者，我们会更为推荐其继续进行跨线治疗。

 

第二，我们可以选择其他治疗机制的药物，比如PIK3CA突变的患者可以应用阿培利司，但是考虑到药物可及性的问题，国内患者我们可以选择mTOR抑制剂和HDAC抑制剂；对于HR+/HER2-的患者，化疗仍然是其重要的治疗手段之一，同时ADC药物也为这类患者提供了很多选择，比如DS-8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）和SG（戈沙妥珠单抗）的相关研究中就包含了CDK4/6抑制剂经治的患者。

 

第三，ER降解剂也是我们考量的重要方向之一，近年来口服SERD（选择性雌激素受体降解剂）及ER PROTAC降解剂ARV-471均获得了较好的效果；艾拉司群（Elacestrant）也成为全球首款获批上市的口服SERD药物，口服的给药方式更为方便，对ER的降解更为彻底，同时ESR1突变的患者也可以获得很好的生存获益；目前我们看到的很多阳性结果是来自与氟维司群、AI头对头的对比研究，而在晚期一线治疗探索方面，也有联合CDK4/6抑制剂的Ⅲ期研究正在进行中。

 

我们不难看出，其实对于经CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展或耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，其后线的治疗选择还是很多的，至于究竟该如何去排兵布阵，还需要我们不断去探索，我们一方面可以根据各种临床研究的入排标准去筛选优势获益人群，另一方面也可以根据患者既往用药的获益程度和耐受性来为患者的治疗去布局。

 

陈文艳教授：自2018年哌柏西利获批成为国内首个上市的CDK4/6抑制剂以来，我们在这些年的临床实践中积累了丰富的CDK4/6抑制剂使用经验。从单一CDK4/6抑制剂的管理，到多个CDK4/6抑制剂的管理，我个人的体会与罗婷教授的看法是非常一致的，那就是我们要根据患者的基线情况去选择治疗药物，进而规避或减轻某些特定的不良反应，这在某种意义上也是一种预防措施。

 

除了哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利以外，我们科室还有5个国产CDK4/6抑制剂的临床研究在开展。面对如此多样的CDK4/6抑制剂，我们不仅要知道它们都有很好的疗效，还要了解它们的不良反应是极为不同的。不良反应主要分为血液学和非血液学毒性。

 

在血液学毒性方面，通过monarchE研究我们可以看到阿贝西利的3级以上中性粒细胞减少发生率并没有超过30%，而哌柏西利和瑞波西利则在60%左右，PALOMA-4研究显示哌柏西利在中国患者群体中3级以上中性粒细胞减少发生率甚至达到80%以上，这一区别还是需要我们高度关注的。当然，CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少在管理方面和化疗相比还是有区别的，在发现中性粒细胞减少后，我们在第一时间并非应用“升白药”，而是先采取停药的措施，观察患者的恢复情况，再进行后续的分级处理。此外，CDK4/6抑制剂还会引起血小板下降，与白细胞相比，血小板下降的管理更为困难，无论是重组人白介素-11、特比澳（重组人血小板生成素）还是艾曲泊帕，这些药物的升血小板效果均没有“升白药”明显，需要观察的时间会比较长。因此，在血小板的管理方面，我认为对于既往因CDK4/6抑制剂引起血小板下降的患者，我们需要对其进行二级预防，比如口服艾曲泊帕或者海曲泊帕。

 

在非血液学毒性方面，我们需要对患者的疲乏引起重视。在早年化疗过程中，我们通常会忽视患者出现的疲乏，并未给予特殊处理，随着临床经验的积累，我们发现疲乏可能会影响患者的依从性，甚至导致患者拒绝治疗。患者在经历手术、化疗、放疗后，身体已经处于比较疲乏的状态，如果后续的内分泌治疗会加重疲乏的程度，那么可能会使患者不堪重负，拒绝继续配合治疗。我在临床中也遇到过类似的情况，患者明确表示药物严重影响生活质量，不愿继续使用，为此我邀请患者进行面对面交流，与患者详细说明了使用这一药物的原因，在对治疗目的有了更深的理解后，患者表示会努力克服各种困难继续配合治疗。因此，我认为患教也是临床中非常重要的一环，我们要与患者保持积极沟通，使患者对治疗的理解更为科学、全面、具体，同时充分了解患者诉求，以提高患者的依从性，进而提高整体的治疗效果。此外，腹泻、间质性肺疾病或肺炎以及静脉血栓栓塞也是我们要管理的重点。我们要让患者清楚复查不仅仅是开药这么简单，还要进行一系列必要的检查，以便及时发现潜在的不良反应并及早进行干预，对不良反应的预防和管理也是我们医生的基本功。