第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥成功举办。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，共有超过四万名来自世界各地的肿瘤领域专家学者参加了本次盛会。
第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥成功举办。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，共有超过四万名来自世界各地的肿瘤领域专家学者参加了本次盛会。
在本次大会上，明星重磅药物HER2 ADC——优赫得(DS8201)以大会LBA的形式公布了首个针对HER2表达阳性的泛瘤种DESTINY-PanTumor02（DPT-02）研究。特邀北京大学第一医院何志嵩教授解读DPT-02研究中在尿路上皮癌的相关数据。
何志嵩教授
主任医师、教授、博士生导师
北京大学第一医院泌尿外科主任
北京大学泌尿外科研究所副所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会泌尿外科医师分会(CUDA)副会长
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员
北京医学会泌尿外科分会委员
北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事
研究设计
DESTINY-PanTumor02（DPT-02）是一项全球性、多中心、开放标签II期临床研究，旨在评估Enhertu（5.4mg/kg，q3w）治疗HER2表达阳性肿瘤的疗效和安全性，该研究分为7个队列，包括胆道癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤等，纳入的患者既往经过≥2线治疗，且HER2表达为IHC 2+或3+（允许既往经过针对HER2靶点的治疗）。
DPT-02的主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、安全性等。本研究在亚洲、欧洲和北美的多个地区招募了267名患者。
患者基线及主要结果
DPT-02研究共纳入了267例患者，在整体研究中，71.6%的患者经过了≥2线治疗，经中心实验室确认的HER2 IHC3+的患者为28.1%，2+的患者为46.8%。
研究结果显示，在267位患者中，总人群的ORR达到37.1%，中位DoR达到11.8个月，12周的DCR达到68.2%，Enhertu显示出高效且持久的疾病控制（胰腺癌ORR为4%，疗效有限）。而且在HER2 2+和3+的整体人群中均表现出显著疗效：对于HER2 2+的人群，整体ORR为27.2%，中位DCR为9.8个月；HER2 3+人群的整体ORR为61.3%，中位DCR为22.1个月。而安全性与既往研究相似，未观察到新的不良反应。
尿路上皮癌队列主要结果
DPT-02研究纳入了41例至少经过≥2线治疗的晚期尿路上皮癌患者，HER2 IHC 2+和3+的患者分别为20例、16例。结果显示，整体ORR为39.0%（独立中心评估为41.5%），其中在HER2 IHC2+和3+患者中，ORR分别为35.0%和56.3%（出现了1例完全缓解），12周的疾病控制率（DCR）为70.7%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月（4.3-11.8），有23.2%的患者出现了12个月的反应率。
在整个DP-02研究的安全性数据分析（N=267）中显示，药物相关的≥3级的不良反应发生率为38.6%，因不良反应引起的停药、中断治疗及药物减量发生比例分别为8.2%，18.4%和18.7%。发生率≥10%的药物相关任何级别AE分别是恶心（54.3%），乏力（37.8%），中性粒细胞减少（32.6%）和贫血（25.8%）等。本研究的不良反应与既往已知的DS-8201报道的不良反应一致，未出现新的安全性信号，整体安全性是可控，可耐受的。
这是Enhertu单药首次在尿路上皮癌的数据探索，展现出了非常具有前景的疗效和安全性，PFS和OS数据正在随访中。既往有研究发现，HER2 2+和3+在尿路上皮癌中的表达率为36%-56%，其中淋巴结中的表达比例高于原发灶。这意味着，HER2 ADC为这部分患者提供了更加优化的治疗选择。
优赫得(DS8201)
目前，ADC类药物是尿路上皮癌治疗研发的热门，其中包括Nectin-4 ADC，Trop2 ADC及Her2 ADC。不同药物由于针对的靶点、连接子、抗体和载药等的不同，在临床疗效中也体现出了一定的差异。
Enhertu是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由人源化IgG1单抗、DNA拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用半胱氨酸残基的定点偶联。已在国外获批多种适应症。目前在中国获批的适应症为，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
抗体偶联（ADC）药物的主体有两部分，分别为抗体药物和细胞毒活性药物，两者通过链接子偶联，进而组装成精准且高杀伤力的“生物子弹”。这颗生物子弹需要被内吞进细胞，进而被溶酶体降解，此后细胞毒性荷载被释放，最终导致该细胞死亡。
独特的设计带来显著的功效——Enhertu打破了DAR（抗体比率）介于2-4的限制，达到了8，是常规链间半胱氨酸偶联的最大载药量。高DAR表示该药物可识别低水平的靶点表达，提高药物杀伤力。同时，通过降低链接子的疏水性，保证了Enhertu在高DAR的条件下，仍然可以保持稳定性，成功规避了ADC药物容易聚合的短板。基于以上的优越性能，Enhertu先后被FDA授予快速通道、突破性疗法、快速审评资格认定。
期待后续Enhertu能够带来更多在尿路上皮癌中的探索，持续为患者带来更多获益！
▌参考文献：
1.2023 ASCO LBA3000
2.2022 ASCO Abstract Discussion 4
京公网安备 11010502033352号